跨祖先群体血浆蛋白质组与代谢组遗传调控图谱揭示2型糖尿病特异性分子效应物

本研究通过整合欧洲(EUR)和非洲(AFR)祖先群体的血浆蛋白质组(pQTL)与代谢组(mQTL)数据，首次系统绘制了祖先特异性的多组学定量性状位点图谱。研究人员采用INTACT(整合转录组关联分析和共定位)方法，鉴定出270个EUR特异性效应蛋白和7个AFR特异性效应蛋白，以及72个EUR和1个AFR特异性效应代谢物，揭示了2型糖尿病(T2D)遗传风险位点背后的祖先差异化分子机制。该研究为开发精准医学策略提供了重要靶点资源。

　　

在人类遗传学研究领域，2型糖尿病(T2D)一直是科学家们重点攻克的复杂疾病。尽管近年来全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出数百个T2D风险位点，但一个关键问题始终悬而未决：这些遗传变异如何通过分子层面的变化最终导致疾病发生？更令人担忧的是，现有研究主要基于欧洲血统人群，占全球人口不到16%的群体数据能否真正指导全人类的精准医疗？这种"欧洲中心主义"的研究偏差，使得我们对于非洲等其它祖先群体中T2D发病机制的理解存在巨大空白。

华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们首次对欧洲和非洲血统人群进行平行分析，绘制了血浆蛋白质组和代谢组的遗传调控图谱，并成功鉴定了祖先特异性的T2D效应分子。这项研究不仅填补了多祖先多组学整合研究的空白，更为理解T2D的分子机制提供了全新视角。

研究人员采用了多项关键技术：1)使用SomaScan 7k平台检测6907种血浆蛋白质，Metabolon HD4平台分析1413-1483种代谢物；2)基于1000 Genome Project参考进行祖先分层(PCA分析)；3)开发改进版FUSION算法进行蛋白/代谢物全基因组关联研究(PWAS/MWAS)；4)应用INTACT框架整合共定位分析和性状推算结果；5)样本来自Knight ADRC队列，包含2392名欧洲血统和417名非洲血统参与者。

"遗传架构解析"部分显示，研究鉴定出954个AFR pQTLs和2848个EUR pQTLs，其中APOE、VTN等位点表现出显著的多效性。特别值得注意的是，非洲血统群体中33种蛋白质与APOE位点关联，而欧洲血统群体中这一数字高达126种，揭示了祖先间调控强度的显著差异。代谢组分析则发现，非洲群体中氨基酸代谢通路显著富集，而欧洲群体以脂质代谢为主。

"祖先特异性QTL"部分通过标准化效应值比较发现，约10-30%的QTLs具有祖先特异性。例如，HSF2B蛋白仅在非洲血统中显示显著pQTL，而载脂蛋白A-V(Apo A-V)的调控仅在欧洲血统中显著。这种差异可能与变异等位基因频率(MAF)的祖先间差异有关——MAF差异越大，QTL越可能呈现祖先特异性。

"T2D效应物鉴定"是研究的核心发现。通过INTACT分析，研究人员确定了270个欧洲特异性效应蛋白(如CBL、CTF1等)和7个非洲特异性效应蛋白(如ACE、GREM1等)。通路分析显示，欧洲群体效应蛋白显著富集于跨膜受体酪氨酸激酶活性等通路，而非洲群体则与生物矿化组织发育等通路相关。代谢物方面，欧洲群体鉴定出72个效应物(如多种磷脂分子)，非洲群体仅发现3-磺基丙氨酸这一独特效应物。

讨论部分强调了几个关键发现：首先，尽管欧洲和非洲血统群体共享部分T2D相关通路(如酪氨酸磷酸化)，但具体效应分子完全不同，提示不同祖先可能通过不同分子机制导致相同表型。其次，研究首次报道了3-磺基丙氨酸这一新型非洲特异性T2D代谢标志物。最后，药物靶点分析发现67个欧洲效应蛋白和1个非洲效应蛋白(ACE)可被现有FDA批准药物靶向，为精准治疗提供直接线索。

这项研究的创新价值在于：1)首次系统比较了不同血统群体的血浆多组学遗传调控差异；2)开发了改进的INTACT分析方法，可同时考虑多个因果变异；3)鉴定了大量未被既往研究发现的祖先特异性效应物。这些发现不仅深化了对T2D发病机制的理解，更重要的是为开发祖先特异的精准预防和治疗策略奠定了分子基础。未来研究需要进一步扩大非洲等代表性不足群体的样本规模，并在胰岛等疾病相关组织中验证这些血浆标志物的调控机制。