前脑-丘脑皮层环路通过TRPM3通道和突触可塑性调控社会等级的形成

本研究揭示了陌生雄性小鼠社会等级形成的神经机制，发现内侧背丘脑(MDT)作为枢纽整合眶额皮层(OFC)和基底前脑(BF)输入，通过TRPM3通道调控神经元兴奋性，并投射至尾侧前扣带回皮层(cACC)形成等级依赖性突触可塑性。高等级小鼠表现出MDT→cACC抑制环路增强和dmPFC兴奋性增高的双向调控模式，为理解社会竞争的神经基础提供了新视角。

　　

在动物社会中，等级制度如同无形的指挥棒，决定着资源分配与行为模式。然而，这种复杂的社会结构如何在大脑中编码？为何有些个体天生就是"赢家"？哈佛大学霍华德休斯医学研究所和分子与细胞生物学系的Adam C. Nelson团队在《Cell》发表的研究，首次揭示了前脑-丘脑-皮层环路通过分子和突触重塑调控社会等级的完整机制。

研究人员采用化学遗传学、光遗传学、单细胞测序和多通道光纤光度术等技术，通过对3-4只陌生雄性小鼠组成的群体进行系统研究，结合管测试( tube test )和 resident-intruder 行为范式，建立了社会等级的动态评估体系。

等级形成的神经图谱

通过全脑Fos表达分析发现，高等级(rank-1)与低等级(rank-4)小鼠在25个脑区呈现显著差异，其中内侧背丘脑(MDT)的兴奋性神经元(MDT^Glut)活动最为突出。

MDT的核心枢纽作用

MDT损伤实验显示，该脑区是等级形成的必要条件而非维持条件。化学遗传学激活MDT^Glut能显著提升低等级小鼠的竞争优势，而抑制则无显著影响。

TRPM3通道的等级编码

单细胞测序发现高等级小鼠MDT中TRPM3(瞬时受体电位M3通道)表达上调。电生理记录显示，MDT神经元存在低放电(＜65 Hz)和高放电(＞50 Hz)两类群体，后者在rank-1小鼠中占比显著增高。药理学实验证实，TRPM3激动剂CIM0216可提升低等级个体竞争优势。

环路特异性的突触重塑

光遗传学结合电生理揭示：高等级个体呈现OFC→MDT兴奋性输入增强和BF→MDT抑制性输入减弱的双重可塑性变化。这种突触权重调整通过MDT→cACC投射驱动cACC^PV中间神经元激活，形成对cACC^pyr的等级依赖性抑制。

皮层活动的双向调控

多通道光纤记录发现：高等级小鼠同时存在dmPFC^pyr活动增强和cACC^pyr活动抑制的"双信号模式"。微型显微镜观测显示，cACC^pyr神经元可分为抑制型(58.2% in rank-1)、激活型(50.3% in rank-3)和持续型三类，其活动模式与胜负状态而非绝对等级更相关。

这项研究建立了社会等级调控的"双通路模型"：MDT通过协调dmPFC的兴奋和cACC的抑制，形成竞争行为的神经开关。特别值得注意的是，TRPM3作为新型的等级编码分子，其表达变化可直接影响MDT神经元的内在兴奋性。该发现不仅为理解社会行为的神经基础提供了新框架，也为焦虑、抑郁等社会压力相关精神疾病的环路机制研究开辟了新思路。研究揭示的"前脑-丘脑-皮层"多突触调控机制，突破了传统单一脑区研究的局限，展现出等级编码的系统性特征。