疫苗佐剂数据库ADB的构建及其在免疫治疗毒性预测与功效评估中的应用

本研究针对疫苗佐剂系统评价缺乏标准化平台的瓶颈问题，开发了包含25种核心佐剂的转录组数据库ADB。通过整合Open TG-GATEs毒理基因组数据，研究人员建立了机器学习模型，成功预测了秋水仙碱(COL)的佐剂活性和FK565的肝毒性，揭示了转录组特征在佐剂筛选和安全性评估中的重要作用，为疫苗和免疫治疗开发提供了新范式。

　　

在疫苗研发领域，佐剂作为增强免疫应答的关键成分，其安全性和有效性评价长期面临标准化平台缺失的挑战。传统方法受限于生物变异性和实验条件不一致等问题，难以实现高通量筛选。随着mRNA疫苗在新冠疫情防控中展现惊人效果，对佐剂作用机制和毒性预测的系统研究需求愈发迫切。

日本国立保健医疗科学院（National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition）的研究团队在《Cell Chemical Biology》发表重要成果。研究人员构建了首个佐剂专用转录组数据库ADB，涵盖25种临床相关佐剂在小鼠和大鼠多个器官、时间点和剂量下的基因表达谱。通过整合毒理基因组数据库Open TG-GATEs，开发了可同时预测佐剂活性（adjuvanticity）和肝毒性的机器学习模型。

关键技术包括：1）标准化动物实验方案，采集6/24小时多器官转录组数据；2）Affymetrix基因芯片分析；3）支持向量机（SVM）建模；4）跨物种验证实验。研究队列涉及C57BL/6J小鼠和Sprague-Dawley大鼠。

ADB数据库构建与特征分析

通过比较25种佐剂在淋巴结（LN）、脾脏（SP）和肝脏（LV）的差异表达基因（DEGs），发现核酸类佐剂在三种器官中呈现独特聚类模式。主成分分析显示PC1和PC2可解释60%以上变异，其中代谢相关基因在肝脏、免疫相关基因在脾脏特异性富集。

佐剂特异性模式识别

研究发现FK565等佐剂可引发淋巴细胞减少症（lymphopenia），并与560个肝脏基因表达变化显著相关（|r|>0.9）。通过比较TLR9配体（CpG-D35/CpG-K3/K3-SPG）和STING配体（cdiGMP/cGAMP/DMXAA）的转录特征，证实数据库可区分同受体不同佐剂的免疫应答差异。

毒性预测模型验证

基于SVM构建的肝坏死预测模型（AUC=0.794）成功识别NOD1配体FK565的肝毒性。血清ALT检测和组织病理学证实FK565可剂量依赖性升高ALT水平（p<0.05），并下调脂肪酸合酶（Fasn）表达，这与miR-122-5p上调呈现负相关。

佐剂活性新发现

数据驱动的筛选发现抗痛风药物秋水仙碱（colchicine）具有显著佐剂活性。动物实验证实其可诱导ovalbumin特异性IgG抗体（效价提高8倍）和Th1/Th2混合反应（IFN-γ和IL-5分泌增加）。

这项研究建立了首个整合毒理学和免疫学的佐剂评价平台，其创新性体现在：1）揭示转录组特征可作为佐剂"分子指纹"；2）开发双功能预测模型；3）发现秋水仙碱的免疫调节新功能。ADB数据库与OTG的整合为理性佐剂设计提供了系统生物学框架，不仅加速了疫苗开发进程，也为肿瘤免疫治疗和感染性疾病防治提供了新思路。特别值得注意的是，该研究通过完全数据驱动的方法发现了传统药物的新适应症，展现了组学技术在药物重定位中的巨大潜力。