溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)的挑战与机遇：拓展靶向蛋白降解技术的新疆域

本期推荐：研究人员针对膜蛋白和胞外蛋白难以靶向降解的难题，系统探讨了溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)技术的突破性进展。通过解析内吞受体生物学特性，开发了基于抗体、融合蛋白、适配体和小分子的多模态分子设计，成功拓展了靶向蛋白降解(TPD)技术的应用范围，为癌症等疾病的治疗提供了新范式。该研究为LYTACs的临床转化提供了重要指导。

　　

在生物医学领域，靶向蛋白降解技术(TPD)正引发治疗范式的革命。传统药物主要依赖"抑制"或"激活"靶蛋白功能，而TPD技术则通过劫持细胞天然降解系统直接"清除"致病蛋白，展现出独特优势。然而，现有技术如PROTACs(蛋白降解靶向嵌合体)仅能靶向胞内蛋白，而人类蛋白质组中约40%的膜蛋白和胞外蛋白——包括细胞因子、免疫检查点分子等关键药物靶点——仍难以触及。这一技术瓶颈促使科学家将目光转向溶酶体降解途径，由此催生了具有划时代意义的溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)技术。

中山大学药学院(深圳)的周秀满、肖友梅和高燕峰团队在《Cell Reports Physical Science》发表综述，系统梳理了LYTACs技术的发展脉络与前沿进展。研究揭示，通过巧妙设计双功能分子桥接靶蛋白与溶酶体靶向受体(LTRs)，LYTACs能有效引导膜/胞外蛋白进入内吞-溶酶体降解途径。这一技术突破不仅拓展了TPD的应用疆域，更为癌症、神经退行性疾病等治疗提供了全新策略。

研究团队采用多学科交叉方法开展系统分析：通过比较不同内吞途径(网格蛋白介导内吞、小窝蛋白介导内吞等)的分子特征，优化LYTACs设计原则；利用受体工程策略开发针对CI-M6PR(阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体)、ASGPR(去唾液酸糖蛋白受体)等多种LTRs的定向降解系统；建立包括肝癌模型在内的实验体系验证降解效率。

研究结果部分，作者首先通过时间轴分析阐明TPD技术的发展历程：从2001年首个PROTAC的诞生，到2019年ARV-110/ARV-471进入临床试验，再到2020年LYTACs技术的突破，显示该领域呈现加速发展态势。值得注意的是，基于膜锚定E3泛素连接酶(如RNF43/ZNRF3)的AbTAC(抗体蛋白降解靶向嵌合体)和PROTAB(蛋白降解靶向抗体)等技术虽旨在通过泛素化诱导降解，却意外发现其通过内吞-溶酶体途径发挥作用，这为LYTACs机制研究提供了重要线索。

在内吞机制部分，研究详细比较了不同内吞途径的特点：网格蛋白介导内吞(CME)因其高效性和选择性成为LYTACs设计的首选途径，而小窝蛋白介导内吞和巨胞饮作用则因效率低下或缺乏特异性受到限制。这一发现指导了后续LTRs的筛选标准——优先选择能强力触发CME的受体系统。

在分子设计创新方面，研究团队分类阐述了多种LYTAC平台：1)抗体基平台(如GalNAc-LYTAC)利用Tri-GalNAc修饰实现肝细胞特异性靶向；2)适配体基平台(如Apt-LYTAC)通过多价设计提升降解效率；3)小分子基平台(如MoDE-A)展现良好组织渗透性但面临脱靶挑战；4)纳米颗粒基平台(如LYTACA)通过协同效应增强降解但存在制备复杂性。特别值得关注的是，针对神经退行性疾病设计的酸响应型NLTC平台，可同时降解β淀粉样蛋白并调节肿瘤微环境。

讨论部分强调，LYTACs技术仍面临三大核心挑战：1)内源性配体竞争影响受体结合效率；2)组织靶向特异性有待提升；3)不同分子形式的药代动力学特性差异显著。对此，作者提出AI驱动的靶向域优化、微环境响应型逻辑门设计等解决方案。展望未来，该技术有望从单纯蛋白降解拓展至蛋白稳定(如抑制病理性聚集)和信号激活等多元应用场景，在肿瘤、阿尔茨海默病、自身免疫疾病等领域产生变革性影响。

这项研究的意义在于：首次系统阐述了LYTACs技术的分子设计原则与转化路径，建立了涵盖抗体、小分子、纳米颗粒等多元平台的评价体系，为研究者提供了该领域的"入门指南"。随着内吞机制认识的深化和分子工程技术的进步，LYTACs有望成为继PROTACs之后TPD领域的又一里程碑，推动精准医疗进入系统级 therapeutics 的新纪元。