综述：抑郁症与自杀的组学研究和人工智能最新进展

这篇综述系统梳理了高通量测序和人工智能(AI)在抑郁症(MDD)及自杀研究中的应用，重点探讨了转录组学(RNA-seq)、非编码RNA(miRNA/lncRNA/circRNA)和单细胞测序(scRNA-seq)等技术如何揭示疾病分子机制。文章强调多组学整合与机器学习(ML)对发现生物标志物和药物靶点(如谷氨酸/GABA通路、IL8、MTRNRL8等)的潜力，为精准诊疗提供新思路。

　　

组学技术与人工智能在抑郁症和自杀研究中的新进展

引言

重度抑郁症(MDD)作为全球致残率最高的精神疾病，影响着15-17%的人口，其核心症状包括持续情绪低落、快感缺失(anhedonia)及认知功能障碍。尤为严峻的是，约15%的MDD患者最终死于自杀，而53%和31%的患者分别出现过自杀意念和自杀企图。当前临床面临两大挑战：一是病因机制尚未完全阐明，二是缺乏客观诊断标志物。近年来，高通量测序和AI技术的融合为破解这些难题提供了全新视角。

批量RNA测序技术的突破

基于脑组织、血液和动物模型的三类研究材料各具优势：

• 人脑组织研究：早期微阵列分析揭示了前扣带回皮层(ACC)和 prefrontal cortex (PFC)等脑区的转录组异常，特别是谷氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能信号通路紊乱。最新大规模研究通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)发现，男女抑郁患者脑区差异基因重叠率不足10%，提示显著的性别特异性。

• 血液样本研究：外周血中CHI3L2、RORα等基因表达变化可预测抗抑郁药疗效，而CHN2和JAK2上调与治疗抵抗相关。自杀意念患者的19个共表达模块显著富集于炎症反应通路。

• 动物模型研究：社会挫败应激模型发现腹侧被盖区(VTA)中Otx2基因调控抑郁易感性，而习得性无助模型揭示嗅觉信号转导基因的关键作用。

非编码RNA的调控网络

microRNA：

• 前额叶皮层中miR-124-3p通过调控谷氨酸受体GRIA2影响突触可塑性

• 自杀者脑中miR-19a-3p与RNA结合蛋白HUR竞争性结合TNF-α mRNA，导致炎症因子持续释放

• 外周血miR-1202和miR-135a可作为诊断标志物

lncRNA：

• 暴力自杀者PFC中LINC01268表达异常，其SNP位点与攻击行为显著相关

• 动物实验发现Spp2、Olr25等lncRNA与氟西汀治疗响应相关

circRNA：

• 血液中hsa_circRNA_103636和circDYM水平与抑郁严重程度相关

• SNORD90通过调控NRG3表达影响谷氨酸能神经传递

单细胞与空间转录组学革命

单核RNA测序(snRNA-seq)揭示：

• 女性抑郁患者差异基因主要富集于小胶质细胞和PV中间神经元

• 男性患者则以星形胶质细胞和少突胶质前体细胞(OPCs)变化为主

空间转录组技术首次绘制了前额叶皮层六层结构的基因表达图谱，为理解神经环路异常提供空间分辨率。

多组学整合与AI预测模型

通过融合基因组、表观组和蛋白质组数据：

• 随机森林模型利用63个甲基化位点区分自杀/非自杀抑郁患者，准确率达92.6%

• 支持向量机(SVM)基于10个血液转录本实现MDD诊断90.6%特异性

• 深度神经网络分析EEG-fMRI数据，发现GABA能神经元基因表达与应激脆弱性显著相关

未来方向

1. 开发血脑外泌体检测技术，突破脑组织获取瓶颈

2. 结合scATAC-seq和Hi-C解析三维基因组调控

3. 建立类器官模型模拟人脑发育异常

4. 优化深度学习算法处理临床文本和电子健康档案(EHR)数据

当前最前沿的DBiT-seq空间蛋白质组技术，有望在单细胞水平同时捕获转录组和磷酸化修饰信息，为精准医疗提供多维度分子图谱。