基于深度学习的通路特征优先策略：一种中药复方生成与优化的创新方法

本研究针对传统中药(TCM)机制理解不足、配方依赖经验缺乏科学依据的现状，开发了名为NeCTAR的深度学习框架。通过整合RNA-seq数据和基因集富集分析(GSEA)，建立中药-通路关联矩阵，结合多层感知器(MLP)和线性优化模型，成功预测出能逆转疾病通路特征的草药组合。该研究为TCM现代化提供了转录组学支撑，在脂肪肝、2型糖尿病(T2DM)等疾病模型中验证效果显著，并首次实现单细胞转录组层面的配方优化。

　　

传统中医药历经千年积淀，其"多成分-多靶点"的治疗理念正逐渐获得现代科学认同。然而临床实践中，中药配方的制定长期依赖医家经验与古籍记载，缺乏量化标准。更关键的是，中药复杂成分与疾病靶点间的相互作用机制如同"黑箱"，这严重阻碍了中医药的国际化进程。面对这一困境，澳门科技大学中华医药研究院Erwin Neher生物物理创新药物发现实验室联合成都中医药大学附属医院四川省中医药调控代谢性疾病重点实验室的研究团队，在《Briefings in Bioinformatics》发表了一项突破性研究。

研究团队创新性地提出"通路特征逆转"假说：如果疾病会导致特定通路活性改变，那么通过中药成分逆转这些改变就可能达到治疗效果。为验证该假说，研究人员开发了NeCTAR系统，其核心技术包括：1)基于ITCM数据库的496种中药成分转录组数据，通过limma差异分析和GSEA构建中药-通路特征矩阵；2)采用含top-k稀疏投影的MLP模型预测初始草药组合；3)建立线性优化模型最小化配方与疾病的Pearson相关性；4)首次将单细胞转录组数据应用于配方优化验证。

经典方剂分析揭示通路调控规律

对《伤寒论》75首经方的系统分析显示，真实药组比随机组合更能显著上调特定通路。以麻黄汤为例，君药麻黄与臣药桂枝呈现高度正相关通路特征，而佐使药杏仁则显示负相关，这与传统"君臣佐使"理论完美契合。

加权评分系统验证模型效能

在卵巢早衰(POF)、脂肪肝等疾病模型中，NeCTAR对经典方剂的区分AUC达0.68-0.86。特别在脂肪肝案例中，模型预测配方与III期药物Lanifibranor的调控通路重叠率达82%，且两者均能显著逆转疾病相关通路活性。

单细胞层面拓展应用场景

通过分析5413个NASH肝细胞的scRNA-seq数据，发现不同细胞亚群对草药响应存在异质性。例如肝细胞亚群对五味子、芍药等草药呈现普遍正相关，而Kupffer细胞则对黄芪反应特异，这为精准组方提供了单细胞依据。

症状导向的差异化配方验证

在肠易激综合征(IBS)模型中，NeCTAR成功区分便秘型(IBS-C)与腹泻型(IBS-D)的用药特征，测试集AUC达0.764。对223条相反调控通路的识别，为中医"同病异治"理论提供了分子层面的解释。

该研究首次构建了连接TCM经验医学与现代组学数据的深度学习框架，其创新性体现在三方面：1)将通路特征作为桥梁，量化了草药组合的生物效应；2)开发的top-k稀疏投影技术解决了高维数据下的特征选择难题；3)双模型迭代优化策略兼顾了组方合理性与计算效率。尽管存在成分定量不准等局限，但这项工作为中药现代化提供了可量化的研究范式，未来结合多组学数据与可解释AI技术，有望推动中医药进入精准医疗时代。