巨噬细胞作为"特洛伊木马"：口服mRNA编码细胞因子靶向肿瘤微环境免疫治疗新策略

本研究创新性地利用β-葡聚糖修饰的脂质纳米颗粒(IFN-γ mRNA@βGlus-LNPs)，通过口服给药靶向肠道派尔集合淋巴结M细胞，被内源性巨噬细胞(MΦ)摄取后经淋巴循环迁移至肿瘤微环境(TME)，实现mRNA编码的IFN-γ局部瞬时表达，将促肿瘤的M2型MΦ重编程为抗肿瘤的M1表型，激活细胞毒性T细胞反应，为三阴性乳腺癌等实体瘤治疗提供安全有效的"特洛伊木马"递送策略。

　　

研究亮点

IFN-γ mRNA@βGlus-LNPs的特性

本研究开发的βGlus-LNPs能高效保护和运输IFN-γ mRNA，通过口服给药被肠道巨噬细胞摄取，靶向肿瘤微环境(TME)，将肠道和肿瘤相关巨噬细胞极化为M1表型。采用微流控设备制备LNPs，乙醇相包含Moderna mRNA-1273配方的四种脂质成分，其中DSPE-PEG(2000)-amine用于βGlus共价连接。透射电镜显示颗粒呈均匀球形，平均粒径约120nm，包封率>95%。体外实验证实βGlus修饰显著增强巨噬细胞对颗粒的摄取（提高3.2倍），且依赖Dectin-1受体介导的内吞作用。

讨论

本研究开创性地利用内源性巨噬细胞作为"特洛伊木马"，通过非侵入性口服mRNA递送平台跨越生物屏障，在TME内释放免疫调节载荷。βGlus功能化的LNPs选择性被肠道巨噬细胞摄取(IFN-γ mRNA@βGlus-LNPs@MΦ)，并定向迁移至肿瘤部位（图4b,5a），局部释放的IFN-γ有效重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)为M1表型（图6a），激活CD8⁺ T细胞（图7b），显著抑制三阴性乳腺癌(TNBC)生长（图8c）。与传统静脉注射相比，该策略具有三大优势：(1)利用巨噬细胞天然归巢能力实现精准递送；(2)口服给药提高患者依从性；(3)mRNA介导的瞬时表达避免长期外源蛋白刺激导致的免疫耗竭。

结论

我们的研究为利用内源性免疫细胞进行口服靶向mRNA递送提供了概念验证。该平台实现了TME内细胞因子的时空可控表达，提升免疫治疗的精准性和安全性。虽然目前以原位TNBC模型为概念验证，但该设计可拓展应用于多种肿瘤治疗。未来研究将探索：(1)优化给药方案提升疗效；(2)开发多靶点联合治疗策略；(3)评估临床转化可行性。这项工作为肿瘤免疫治疗开辟了创新性给药途径。