GPX4调控储存红细胞脂质过氧化与铁死亡的关键作用及精准输血医学应用

研究人员针对输血用储存红细胞(RBC)膜脂质过氧化影响疗效的问题，通过基因编辑小鼠模型和13,091人队列的多组学分析，揭示谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通过调控铁死亡(ferroptosis)通路维持RBC储存质量的关键机制，发现非洲人群高频遗传变异(rs73507255等)与输血后血红蛋白增量下降显著相关，为精准输血提供新型生物标志物。

　　

输血医学面临的核心挑战在于储存红细胞(RBC)随保存时间延长出现的"储存损伤"，其中膜脂质过氧化导致的细胞功能衰退被证实是影响输血后红细胞存活率的关键因素。尽管已知氧化应激参与该过程，但遗传因素如何调控红细胞对抗脂质过氧化的分子机制尚不明确，尤其缺乏可用于临床输血前筛查的遗传标记。来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院(University of Colorado Denver – Anschutz Medical Campus)的Angelo D’Alessandro团队通过跨物种研究，首次系统阐明了谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)作为"分子守门员"调控储存红细胞铁死亡(ferroptosis，一种铁依赖性的程序性细胞死亡)的全新机制。

研究采用条件性基因敲除小鼠和人类大型献血者队列(REDS RBC Omics，n=13,091)相结合的策略，运用全基因组关联分析(GWAS)、蛋白质组定量(pQTL)和代谢组(mQTL)定位技术，发现GPX4活性与红细胞储存稳定性存在剂量效应关系。

《GPX4 regulates lipid peroxidation and ferroptosis of stored red blood cells》的研究结果可分为四个关键发现：

1. 基因敲除验证核心机制：红细胞特异性Gpx4敲除小鼠显示储存期间4-羟基壬烯醛(4-HNE)等脂质过氧化物积累增加3.2倍，膜带3蛋白氧化修饰增强，输血后24小时回收率下降40%。

2. 人群遗传变异筛查：在非洲裔献血者中鉴定出GPX4高频错义变异rs73507255(等位基因频率11.7%)，携带者红细胞储存42天后丙二醛(MDA)水平升高2.1倍，输血后血红蛋白增量减少28%。

3. 分子通路解析：rs8178962增强子变异通过提高GPX4表达使红细胞对维生素E的利用率提升65%，而G6PD缺乏突变(rs1050828)与GPX4变异存在协同效应，加速谷胱甘肽(GSH)耗竭。

4. 干预策略开发：添加铁死亡抑制剂ferrostatin-1使储存红细胞回收率提升55%，L-肉碱通过激活Lands循环(膜磷脂重构途径)部分模拟该保护效应。

该研究将GPX4确立为红细胞储存质量的关键调控因子，其遗传变异谱可作为预测输血疗效的新型分子标记。特别值得注意的是，约12%非洲裔人群携带的GPX4功能缺失变异与临床输血效果下降直接相关，这为开展基于供者基因型的精准血液库存管理提供了理论依据。研究同时提示，针对GPX4-谷胱甘肽轴设计的抗氧化剂组合(如维生素E联合L-肉碱)可能成为改善通用型血液保存方案的新策略。论文发表于《Blood Red Cells》杂志，为输血医学从经验性实践向分子指导的精准化转型奠定了重要基础。