益生元通过调控肠道菌群-脑轴改善亨廷顿病小鼠运动功能、认知能力和肠道健康

本研究针对亨廷顿病(HD)缺乏有效治疗手段的现状，通过给R6/1转基因HD小鼠模型长期补充FOS+GOS益生元(PREB)，发现其能重塑肠道菌群结构，显著提升雌性HD小鼠早期运动协调能力(rotarod测试)和晚期肢体收缩评分(clasping)，改善空间记忆(Y迷宫)，增加短链脂肪酸(SCFAs)产生菌丰度，并调节肠道功能参数。该研究为靶向肠道微生物组治疗神经退行性疾病提供了新思路。

　　

亨廷顿病(HD)是一种致命的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸重复扩增引起，导致运动障碍、认知衰退和精神症状。近年研究发现，HD患者和动物模型存在显著的肠道菌群失调(gut dysbiosis)，且与疾病严重程度相关。更令人关注的是，肠道与大脑通过"肠-脑轴"双向交流，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)可能影响神经炎症和脑功能。然而，目前尚不清楚通过膳食干预调节肠道菌群是否能改善HD的病理进程。

Florey Institute of Neuroscience and Mental Health的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表重要成果。他们采用R6/1转基因HD小鼠模型，从6周龄开始持续补充果寡糖(FOS)和半乳寡糖(GOS)混合益生元(PREB)至20周龄，通过综合行为学测试、肠道功能评估、16S rRNA基因测序和代谢组学分析，系统研究了益生元干预对HD多系统症状的改善作用。

研究主要采用以下关键技术方法：1) 标准化动物模型建立与分组；2) 长期行为学追踪(包括rotarod运动测试、clasping评分、Y迷宫等)；3) 肠道功能参数检测(肠道通透性FITC-dextran法、粪便含水量等)；4) 16S rRNA基因测序分析肠道菌群；5) 液相色谱-质谱(LC-MS)检测粪便SCFAs和BCFAs含量。

研究结果方面：

3.1 PREB调节体重和摄食

PREB显著降低野生型(WT)小鼠体重增长，减少HD和WT小鼠食物摄入量，但对HD小鼠体重无显著影响。

3.2 PREB改善运动功能

雌性HD小鼠在PREB干预后8-10周rotarod测试表现显著改善，延迟了运动缺陷出现时间。晚期(18-20周)clasping评分也显著降低。

3.3 PREB增强认知功能

PREB显著增加雌性HD和WT小鼠在Y迷宫新型臂探索时间，提示空间记忆改善，但对恐惧消退学习无显著影响。

3.4 PREB调节肠道功能

PREB增加两性小鼠盲肠重量，改善雌性小鼠粪便软化度，降低雌性晚期肠道传输时间(GTT)，并减少雄性早期粪便输出。

3.6 PREB改变微生物代谢产物

PREB显著提高雄性HD小鼠粪便丁酸盐(butyrate)水平，增加两性乙酸盐(acetate)含量，并特异性提升雌性HD小鼠丙酸盐(propionate)水平。

3.7 PREB重塑肠道菌群

益生元显著降低α多样性，增加β多样性，富集SCFAs产生菌如Bifidobacterium animalis，减少Duncaniella dubosii等潜在致病菌。

3.9 PREB不影响肠道炎症

组织学分析显示PREB不改变胃肠道炎症状态，与粪便钙卫蛋白(calprotectin)结果一致。

这项研究首次证明，长期补充FOS+GOS益生元可通过调节"肠道菌群-肠-脑轴"改善HD模型的多系统症状。特别值得注意的是：1) 益生元对雌性HD小鼠的运动和认知改善更为显著，揭示了HD治疗的性别差异；2) 肠道菌群重塑与SCFAs水平变化密切相关，特别是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐的调控；3) 发现多个与表型改善相关的特征菌种，如Bifidobacterium animalis和Phocaeicola vulgatus等。这些发现为开发基于微生物组的HD干预策略提供了重要理论依据，鉴于益生元的安全性优势，具有直接的临床转化潜力。研究也存在一定局限，如未阐明益生元改善神经功能的具体分子机制，以及雄性响应较差的原因等，这些都将成为未来研究的重要方向。