LGR5/mTORC2轴通过调控细胞代谢可塑性维持肝细胞癌肿瘤发生

本研究揭示了LGR5作为肝癌干细胞(LCSCs)标志物通过RAC1/AKT/FOXO3a轴激活mTORC2信号通路，促进糖酵解代谢重编程的关键机制。研究发现高表达LGR5的肝细胞癌(HCC)细胞在葡萄糖饥饿条件下表现出更强的代谢可塑性，而糖尿病药物二甲双胍(metformin)可通过靶向p-AMPK抑制LGR5high HCC细胞的恶性表型，为肝癌治疗提供了新的代谢干预靶点。

　　

Highlight亮点

• LGR5可作为肝癌干细胞(LCSCs)的生物标志物

• LGR5通过增强糖酵解能力帮助癌细胞抵抗葡萄糖饥饿

• 机制上LGR5通过RAC1/AKT/FOXO3a轴激活mTORC2

• 二甲双胍通过靶向p-AMPK抑制LGR5高表达HCC细胞

Introduction引言

在全球范围内，肝癌是仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌的第四大癌症相关死亡原因。作为肝癌的主要类型，肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的80%。富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(LGR5)已被确认为结直肠癌的癌症干细胞(CSCs)标志物，但在肝癌中的功能尚未明确。代谢异常是HCC的危险因素，而代谢可塑性是癌细胞在肿瘤微环境(TME)压力下维持存活的关键特征。本研究旨在阐明LGR5在HCC代谢重编程中的作用机制。

LGR5在HCC中上调并作为CSCs标志物

通过分析HCCDB数据库发现，LGR5 mRNA在HCC肿瘤组织中显著高表达。实验证实LGR5可作为肝癌干细胞的表面标志物，高表达LGR5的HCC细胞表现出更强的自我更新能力和致瘤性。在葡萄糖剥夺条件下，LGR5通过增强糖酵解通量维持细胞存活。

机制研究

研究发现LGR5通过RAC1/AKT/FOXO3a信号轴激活mTORC2复合物，而非经典的Wnt/β-catenin通路。这一机制导致p-AMPK水平降低，促进有氧糖酵解。值得注意的是，二甲双胍作为AMPK激动剂，可特异性抑制LGR5高表达HCC细胞的恶性表型。

Discussion讨论

本研究首次阐明LGR5通过mTORC2调控HCC代谢可塑性的分子机制。发现LGR5高表达细胞对二甲双胍治疗敏感，为靶向肝癌干细胞的代谢治疗提供了新思路。这些发现不仅拓展了对LGR5生物学功能的认识，也为HCC的临床治疗提供了潜在的新靶点。