SIGIRR通过TLR4信号通路缓解重症急性胰腺炎肠黏膜损伤的机制研究及治疗新靶点探索

本研究针对重症急性胰腺炎(SAP)中肠道屏障功能障碍的核心问题，由南昌大学第一附属医院消化疾病研究所团队揭示了单免疫球蛋白IL-1受体相关分子(SIGIRR)通过负调控Toll样受体4(TLR4)信号通路保护肠黏膜完整性的新机制。研究人员通过建立Caco2/HIEC细胞屏障模型和SAP小鼠模型，证实SIGIRR过表达可降低炎症反应、改善肠道通透性，并调节肠道菌群平衡，为SAP治疗提供了创新性干预靶点。该成果发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》。

　　

在消化系统急危重症领域，重症急性胰腺炎(SAP)犹如一颗"定时炸弹"，其伴随的全身炎症反应综合征和多器官功能障碍始终是临床治疗的难点。尤其当肠道这道"防火墙"出现漏洞时，肠道细菌和内毒素的易位会引发致命的"二次打击"。尽管医学界早已认识到肠道屏障功能障碍在SAP恶化中的关键作用，但如何有效修复这道防线仍是悬而未决的科学难题。

南昌大学第一附属医院消化疾病研究所的Yang Liu团队将目光聚焦于一个鲜为人知的"守门人"——单免疫球蛋白IL-1受体相关分子(Single immunoglobulin IL-1 receptor-related molecule, SIGIRR)。这个天然免疫系统的"刹车分子"与Toll样受体4(TLR4)这条著名的炎症"高速公路"存在微妙互动。研究人员在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》发表的研究，首次系统揭示了SIGIRR-TLR4轴在SAP肠黏膜保护中的分子机制。

研究团队采用多维度技术路线：首先建立Caco2和HIEC肠上皮细胞单层屏障模型，通过跨上皮电阻和荧光素通透性检测评估屏障功能；其次利用SAP患者腹水刺激细胞模型；进而构建肠道特异性SIGIRR过表达和敲除小鼠模型；最后结合16S rRNA测序分析肠道菌群变化。这些方法为阐明机制提供了多层次证据链。

【背景】部分显示，SAP状态下肠道组织和上皮细胞中SIGIRR表达显著降低，这种"刹车失灵"现象暗示其可能参与疾病进程。【方法】部分详述了研究人员如何通过基因操作构建细胞和动物模型，其中SAP小鼠模型采用经典的雨蛙素诱导法。【结果】部分包含三大发现：1）SIGIRR过表达使肠上皮细胞电阻值提升40%、荧光素渗透率降低65%，显著增强屏障功能；2）动物实验中，SIGIRR过表达组肠道病理评分降低2.3倍，紧密连接蛋白ZO-1表达量恢复至正常水平80%；3）菌群分析显示SIGIRR促进双歧杆菌等有益菌增殖，同时抑制大肠杆菌等致病菌定植。机制上证实SIGIRR通过阻断TLR4/NF-κB通路减少炎症因子释放。

这项研究的突破性在于：首次阐明SIGIRR是维持SAP肠道稳态的"多功能调节器"，既能直接加固物理屏障，又能间接优化微生物屏障。从转化医学角度看，该研究为开发靶向SIGIRR的肠黏膜保护剂提供了理论依据——不同于传统抗炎药的"堵截"策略，激活内源性抑制分子可能带来更精准的治疗效果。特别值得注意的是，SIGIRR对肠道菌群的调节作用揭示了"免疫-微生物"对话在SAP中的重要性，为未来微生态干预提供了新思路。

正如【结论】部分强调，该研究不仅丰富了SAP肠损伤的理论认识，更重要的是开辟了通过SIGIRR-TLR4轴干预疾病进程的治疗新途径。在精准医疗时代，这种靶向内源性保护机制的策略，可能比单纯抑制炎症反应更具临床应用前景。未来研究可进一步探索SIGIRR激动剂的开发及其与其他器官保护的协同效应，为SAP患者带来新的生存希望。