靶向铁死亡恢复慢性HBV感染中CD8+ T细胞的抗病毒功能：机制与干预策略

慢性HBV感染中CD8+ T细胞功能衰竭是免疫治疗的关键瓶颈。山东大学团队通过多组学分析发现，铁死亡（ferroptosis）是导致T细胞功能障碍的新机制，并揭示PA-CD36和TGF-β1-GPX4通路协同作用。硒和liproxstatin-1干预可显著恢复抗病毒能力，为慢性肝炎免疫治疗提供新靶点。

　　

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染长期困扰全球2.57亿患者，其中CD8⁺ T细胞的功能衰竭是病毒持续存在的关键因素。虽然免疫检查点阻断等策略取得部分效果，但多数患者仍无法实现完全免疫重建。这一困境提示，T细胞衰竭背后可能隐藏着更复杂的生物学机制。

山东大学中药药效成分发现与利用国家重点实验室的李浩浩团队在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》发表的研究，首次揭示了铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在慢性HBV感染中特异性摧毁CD8⁺ T细胞抗病毒能力的全过程。这项研究不仅破解了免疫衰竭的新机制，更通过临床标本验证和动物实验，提出了可转化的治疗策略。

研究人员采用多维度技术手段：通过流式细胞术检测CHB患者外周血CD8⁺ T细胞的脂质过氧化和铁离子积累；利用HBV核心抗原肽-MHC I四聚体标记病毒特异性T细胞；结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析关键基因表达谱；并建立小鼠模型验证干预效果。

背景与目的

慢性HBV感染中，尽管PD-1阻断等策略能部分恢复T细胞功能，但多数患者响应有限。研究团队假设除经典耗竭途径外，可能存在未知的细胞死亡机制。铁死亡作为新发现的调节性细胞死亡方式，其与抗病毒免疫的关联尚未被探索。

方法学突破

研究创新性地将四聚体技术与铁死亡检测结合，首次在病毒特异性CD8⁺ T细胞中观察到线粒体嵴减少、膜密度增高等超微结构特征。scRNA-seq数据显示高脂质过氧化的T细胞中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达显著降低，而脂肪酸转运蛋白CD36异常升高。

机制解析

团队发现两个关键驱动因素：

1. 血清中升高的棕榈酸（PA）通过上调CD36促进脂质蓄积

2. TGF-β1通过抑制GPX4削弱抗氧化防御

   这种"双重打击"导致病毒特异性T细胞更易发生铁死亡。电子显微镜下，这些细胞呈现典型的铁死亡形态——线粒体萎缩和膜破裂。

临床转化价值

在动物模型中，硒（GPX4辅因子）联合铁死亡抑制剂liproxstatin-1的治疗，使CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ和TNF-α提升2-3倍，显著降低病毒载量。这为开发靶向铁死亡的免疫疗法提供了直接依据。

这项研究开创性地将免疫代谢与细胞死亡研究相结合，不仅解释了慢性病毒感染中T细胞功能障碍的代谢基础，更提出了可操作的干预策略。其科学价值在于：

1. 确立铁死亡作为慢性HBV免疫治疗的新靶标

2. 揭示CD36-GPX4轴的核心调控作用

3. 验证硒制剂在免疫重建中的潜在价值

   该发现可能改变当前以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗格局，为超过30%对现有疗法无应答的患者带来新希望。