有机磷杀虫剂异唑磷对斑马鱼肝毒性的多组学评估揭示线粒体功能障碍与衰老加速机制

本研究针对谷物霉菌毒素玉米赤霉烯酮(ZEN)长期低剂量暴露的潜在健康风险，通过整合网络毒理学、分子对接、转录组学和斑马鱼模型，首次系统揭示其通过AKT1/MAPK3/TP53/NFKB1核心靶点网络诱导线粒体功能障碍、加速机体衰老的分子机制。研究人员证实2?μM ZEN暴露72?h即可导致斑马鱼胚胎发育毒性、肌肉退化和运动能力丧失，为食品安全监管提供重要理论依据。

　　

在谷物食品安全领域，玉米赤霉烯酮(ZEN)作为常见的霉菌毒素长期困扰着农业生产和食品健康。传统认知中，ZEN主要表现出生殖毒性，但其在慢性低剂量暴露条件下是否会影响机体衰老进程，特别是对线粒体功能的潜在损害，始终是悬而未决的科学问题。随着全球老龄化加剧，阐明环境毒素与衰老的关联机制具有重大公共卫生意义。

重庆医科大学附属儿童医院内分泌代谢病科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、儿童发育疾病研究教育部重点实验室的Rong Li、Ziyuan Zhang、Yu Xu研究团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究，创新性地采用多学科交叉策略，通过计算机模拟预测、分子动力学验证与活体实验相结合的方式，首次系统揭示了ZEN通过线粒体途径加速机体衰老的分子机制。

研究主要运用网络毒理学筛选核心靶点、分子对接与100?ns分子动力学模拟验证结合能力、斑马鱼胚胎发育模型进行体内验证、透射电镜观察超微结构、免疫荧光检测蛋白表达、活性氧(ROS)荧光探针检测氧化应激水平、以及RNA-seq转录组分析等技术方法。

研究结果显示：

1. 计算预测发现衰老相关靶点网络：通过生物信息学分析鉴定出30个与衰老或线粒体功能相关的ZEN作用靶点，其中AKT1、MAPK3、TP53和NFKB1构成核心调控网络。分子对接显示ZEN与这些靶点具有纳摩尔级结合亲和力(-6.2至-8.3?kcal/mol)。

2. 斑马鱼模型证实发育毒性：2?μM ZEN暴露72?h导致斑马鱼胚胎孵化延迟、心动过缓、骨骼畸形等典型发育障碍。透射电镜观察到肌节结构紊乱，免疫荧光显示肌球蛋白重链表达下降，呈现类似肌少症的病理特征。

3. 线粒体功能障碍机制解析：DCF荧光检测显示活性氧(ROS)水平显著升高，ATP合成酶基因表达下调。行为学分析发现96?h时高速游泳行为选择性丧失，提示运动功能受损。转录组测序证实MAPK、PI3K-AKT和凋亡通路异常，长寿相关基因(igf1、sirt1、nfkb2)表达受抑。

该研究首次建立ZEN暴露与衰老加速的因果关系，阐明其通过氧化应激-线粒体损伤-肌肉退化级联反应影响机体功能的分子途径。不仅拓展了对霉菌毒素健康风险的认识边界，更为制定针对老年人群的食品安全标准提供了科学依据。研究提出的AKT1/MAPK3/TP53/NFKB1核心靶点网络，为开发抗ZEN毒性的干预策略指明了方向，对保障谷物食品安全和促进健康老龄化具有双重意义。