玉米赤霉烯酮通过线粒体功能障碍加速衰老：网络毒理学与斑马鱼模型的整合证据

【编辑推荐】研究首次通过网络毒理学、分子对接和斑马鱼模型证实，低浓度玉米赤霉烯酮(ZEN)通过抑制AKT1/MAPK3/TP53通路引发线粒体功能障碍，导致肌肉退化和运动能力下降，为食品污染物加速衰老的机制提供新证据。

　　

在食品安全与老龄化社会的双重背景下，霉菌毒素对健康的慢性影响日益引发关注。玉米赤霉烯酮(Zearalenone, ZEN)作为谷物中常见的污染物，其生殖毒性已被广泛认知，但长期低剂量暴露是否会加速衰老进程仍是未解之谜。重庆医科大学附属儿童医院内分泌代谢科的李荣(Rong Li)、张子媛(Ziyuan Zhang)和徐宇(Yu Xu)团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究，首次通过多学科交叉方法揭示了ZEN促衰老的分子机制。

研究团队采用网络毒理学筛选出30个与衰老相关的ZEN作用靶点，通过分子动力学模拟证实ZEN与AKT1、MAPK3等核心蛋白可形成稳定复合物（结合能-6.2至-8.3 kcal/mol）。在斑马鱼模型中，2 μM ZEN暴露72小时即引发典型衰老表型：孵化延迟、心动过缓、脊柱畸形，并首次观察到类似人类肌少症的肌肉退化。透射电镜显示肌节结构紊乱，免疫染色显示肌球蛋白重链表达下降。氧化应激指标DCF荧光强度显著升高，ATP合酶基因表达下调。行为学分析发现96小时暴露组高速游泳行为选择性减少，提示运动神经元功能受损。转录组测序证实MAPK、PI3K-AKT和凋亡通路异常，长寿相关基因igf1、sirt1、nfkb2表达受抑。

关键技术包括：1) 网络毒理学构建ZEN-衰老靶点互作网络；2) 分子对接与100 ns分子动力学模拟验证结合稳定性；3) 斑马鱼发育毒性模型；4) 透射电镜观察超微结构；5) RNA-seq转录组分析。

主要结果呈现三个层次：

1. 计算预测发现核心靶点：通过STRING数据库构建蛋白互作网络，识别AKT1、MAPK3、TP53和NFKB1为关键枢纽节点，其与ZEN的结合模式经分子动力学模拟验证。

2. 体内实验证实衰老表型：斑马鱼模型显示ZEN诱发剂量依赖性的线粒体功能障碍，ATP产量下降38%，活性氧(ROS)增加2.3倍，肌肉特异性标志基因myh6表达量降低57%。

3. 机制解析揭示通路异常：KEGG富集分析显示胰岛素样生长因子1(IGF-1)通路抑制最显著（p=1.7×10^-5），与哺乳动物衰老模型高度一致。

这项研究的重要意义在于：首次建立ZEN暴露与加速衰老的因果关系，提出食品污染物可能通过干扰保守的IGF-1/AKT通路缩短健康寿命。鉴于全球谷物中ZEN污染率高达32-68%，研究呼吁修订食品安全标准时需考虑衰老风险，并为开发靶向线粒体的抗衰老干预措施提供新思路。