综述：长链非编码RNA作为癌症免疫景观调节因子：聚焦HEIH在免疫肿瘤学中的作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤免疫微环境（TME）调控中的核心作用，特别聚焦肝癌上调EZH2关联lncRNA（HEIH）的双重功能：既作为促癌因子通过EZH2/p15/p16/p21通路驱动肿瘤进展，又通过调节PD-1/PD-L1等免疫检查点和T细胞/巨噬细胞功能介导免疫逃逸，为开发基于lncRNA的癌症免疫治疗策略提供了新视角。

　　

长链非编码RNA：癌症免疫战场的隐形指挥官

历史脉络：从"垃圾序列"到免疫调控核心

上世纪50年代发现的"C值悖论"首次暗示非编码DNA的潜在功能。随着高通量测序技术发展，占人类基因组98%的非编码区域被证实蕴含大量功能性lncRNA。这类长度超过200nt的RNA分子，通过线性或环状结构（如circ-HEIH）在肿瘤免疫调控中扮演关键角色。

HEIH的双面间谍生涯

最初在肝细胞癌（HCC）中发现的HEIH，其致癌机制犹如"基因刹车破坏者"——通过结合EZH2抑制p15/p16/p21等抑癌基因。但在结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤中，HEIH还展现出"免疫系统黑客"的特性：

• 调控PD-1/PD-L1等免疫检查点分子

• 重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2促瘤表型转化

• 抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润

免疫微环境的分子交响乐

lncRNAs通过多维度调控TME：

1. 细胞层面：指导髓系抑制细胞（MDSC）、自然杀伤细胞（NK）等功能分化

2. 分子层面：影响IL-10/TGF-β等细胞因子网络

3. 表观遗传：通过EZH2介导的H3K27me3修饰重塑染色质结构

临床转化的破局之道

针对HEIH的三大干预策略正在探索：

• 反义寡核苷酸（ASO）阻断其与EZH2结合

• CRISPR/Cas9基因编辑敲除其启动子

• 外泌体递送siRNA实现靶向沉默

未来展望

当前研究尚需解决HEIH组织特异性表达谱、免疫调控剂量效应等关键问题。随着单细胞测序和空间转录组技术的应用，lncRNA介导的"免疫-肿瘤"对话机制有望被更精确解析，为下一代免疫联合治疗提供理论基石。