综述：肿瘤微环境中的脂肪酸：免疫治疗新视角

这篇综述系统阐述了脂肪酸（FA）代谢在肿瘤微环境（TME）中的关键作用及其对免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、ACT疗法）的影响。文章揭示了FA通过调控肿瘤细胞代谢、蛋白脂质修饰（如棕榈酰化、豆蔻酰化）和免疫细胞功能（CD8+ T细胞、TAMs等）的多重机制，为克服免疫治疗耐药性提供了新靶点（如ACSL、CPT1A、PPAR通路）。

　　

肿瘤微环境中的脂肪酸代谢革命

1. 引言

   肿瘤微环境中异常的脂肪酸（FA）代谢已成为免疫治疗研究的新焦点。随着PD-1抗体等免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床的应用，研究者发现仅10-30%患者能从中获益。近年研究表明，FA通过调控肿瘤细胞代谢、蛋白脂质修饰和免疫细胞功能，深刻影响着免疫治疗的疗效。

2. 脂肪酸代谢机制

   细胞内FA来源包括外源摄取和从头合成。脂肪酸结合蛋白（FABPs）介导FA摄取，而ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是脂质合成的限速酶。FA激活后主要通过β-氧化供能，这一过程在肿瘤细胞中显著增强。长链脂酰辅酶A合成酶（ACSLs）作为FA激活的关键酶，其五种亚型在不同癌症中异常表达，成为精准治疗的潜在靶点。

3. 蛋白脂质修饰的免疫调控

   3.1 棕榈酰化

   棕榈酰化通过硫酯键将棕榈酸连接到半胱氨酸残基，调控PD-L1稳定性。在乳腺癌中，ZDHHC3介导的PD-L1棕榈酰化抑制其溶酶体降解；而在肝癌中，抑制脂肪酸合酶（FASN）可通过减少MHC-I棕榈酰化增强免疫活性。

3.2 豆蔻酰化

豆蔻酰转移酶（NMT）将豆蔻酰基不可逆地连接到蛋白质N端甘氨酸。研究发现豆蔻酸通过ARF1豆蔻酰化削弱cGAS-STING通路，同时增强STING依赖性自噬，调控免疫平衡。

3.3 异戊二烯化

法尼基转移酶（FTase）介导的RAS蛋白异戊二烯化对其膜定位和致癌活性至关重要。Tipifarnib作为FT抑制剂，已在HRAS突变头颈癌中显示临床疗效。

1. 免疫细胞代谢重编程

   4.1 T细胞

   CD8⁺ T细胞中，PPAR-α/CPT1A调控的FAO维持效应功能；而Treg细胞则通过SCAP/SREBP依赖的脂质合成增强免疫抑制。最新研究发现，CD36⁺ CAFs通过分泌MIF促进肝癌进展。

4.2 巨噬细胞

M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达CD36，依赖FAO维持免疫抑制表型。抑制FABP5可阻断PPAR-γ信号，增强ICB疗效。近期研究还发现PRMT5通过STAT6-PPARγ轴调控脂代谢，影响TAMs极化。

4.3 NK细胞

肥胖患者NK细胞因脂质堆积出现"代谢瘫痪"，阻断CPT1A介导的脂质转运可恢复细胞毒性。激活态NK细胞通过增加FA摄取和CPT1A表达增强抗肿瘤功能。

4.4 树突状细胞

TLR4激动剂通过抑制HK2促进DC成熟，而短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸则通过组蛋白去乙酰化抑制DC功能。TSC1缺失导致的过度脂合成会损害DC抗原提呈能力。

1. 临床转化前景

   5.1 免疫检查点阻断

   PPAR-α激动剂非诺贝特可增强CD8⁺ TIL功能；肠道菌群衍生的SCFAs通过调控Th17/Treg平衡影响ICB响应。最新研究发现，酮食可通过多重机制增强ICB疗效。

5.2 过继细胞治疗

MEK1/2抑制剂通过促进T_SCM细胞线粒体生物合成增强ACT疗效。亚油酸（LA）通过增加线粒体-ER接触点（MERCs）增强CTL功能。可降解微针技术可实现局部Treg递送。

5.3 肿瘤疫苗

共封装肿瘤抗原与二甲双胍的PLGA微球可促使CD8⁺ T细胞代谢转向FAO，增强记忆形成。Kras疫苗联合ACAT1抑制剂阿伐麦布可增强T细胞应答。

1. 展望

   尽管FA代谢与免疫治疗的关联已取得重要进展，但不同FA种类对免疫细胞的差异影响、微生物群调控机制等仍需深入探索。整合多组学方法和患者来源模型将是未来研究方向，为精准免疫治疗提供新策略。