代谢功能障碍对慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物治疗应答的影响：一项真实世界多中心队列研究

针对代谢疾病是否影响慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗应答这一临床难题，REAL-B国际研究联盟通过4507例接受核苷(酸)类似物(NAs)治疗患者的真实世界数据，结合倾向评分匹配(PSM)分析发现：54.8%患者存在代谢疾病，其5年生化应答(BR)率(91.3% vs 95.8%)和完全应答(CR)率(81.8% vs 87.4%)显著降低，且代谢疾病数量与疗效呈剂量依赖性递减。该研究为CHB合并代谢异常患者的个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

在全球2.5亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者中，每年有超过百万人因肝硬化和肝癌死亡。虽然核苷(酸)类似物(NAs)能有效抑制病毒复制，但随着患者年龄增长，代谢性疾病(如糖尿病、肥胖等)的流行给治疗带来了新的挑战——这些"现代病"是否会干扰抗病毒疗效？这个问题如同悬在临床医生头上的达摩克利斯之剑，直接关系到患者的长期预后。

美国斯坦福大学医学院(Stanford University Medical Center)的Rui Huang和Mindie H. Nguyen教授领衔的REAL-B国际研究联盟，首次通过全球32个中心的4507例患者数据给出了明确答案。这项发表在《eClinicalMedicine》的研究揭示：代谢疾病不仅普遍存在于CHB患者(54.8%)，更会像"隐形杀手"般削弱抗病毒效果，且危害程度随着代谢异常的数量呈阶梯式上升。

研究人员运用了三大关键技术：1) 国际多中心真实世界队列(来自7个国家/地区的32个中心)；2) 倾向评分匹配(PSM)平衡基线差异(893对匹配患者)；3) 时间依赖性Cox回归分析评估治疗应答与肝癌(HCC)风险的关联。通过标准化定义代谢疾病(肥胖BMI≥25/30 kg/m²亚裔/非亚裔，糖尿病/高血压需用药史)和治疗应答标准(BR=ALT<35/25 U/L男女，VR=HBV DNA<20 IU/mL)，确保了数据的可比性。

基线特征

研究纳入的4507例初治CHB患者中，代谢疾病组年龄更大(52.8±12.6岁)、男性更多(66.9%)且脂肪肝发生率更高(34.2% vs 19.1%)。通过PSM平衡后，893对患者的基线特征完全匹配，消除了这些混杂因素的影响。

治疗应答差异

在匹配队列中，代谢疾病组展现出明显的"应答缺陷"：5年BR率降低4.5%(91.3% vs 95.8%)，CR率降低5.6%(81.8% vs 87.4%)，且呈现"剂量效应"——≥3种代谢疾病患者的BR率骤降至83.9%。但令人意外的是，病毒学应答(VR)和HBeAg血清转换率却未受影响，提示代谢疾病主要干扰肝脏炎症控制而非病毒复制。

机制探索

分层分析发现，肥胖(aHR=0.74)和血脂异常(aHR=0.83)是BR降低的主要驱动因素。值得注意的是，单纯脂肪肝不影响疗效，但合并代谢异常时风险显著增加，代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)患者的BR风险更是降低36%(aHR=0.64)。这提示代谢紊乱本身而非单纯的肝脏脂肪沉积才是关键病理因素。

临床警示

更严峻的是，未能在36个月内实现BR的患者，其HCC风险翻倍(aHR=2.16)。这一发现在无代谢疾病患者中同样成立(aHR=2.74)，暗示延迟的BR可能预示潜在的恶性转化风险。

这项研究犹如一面镜子，映照出当代CHB治疗的复杂图景：在抗病毒治疗取得突破的同时，代谢性并发症正在悄然改写治疗结局。其临床价值在于：1) 首次量化了代谢疾病数量与NAs疗效的负相关关系；2) 揭示了肥胖和血脂异常是需重点干预的靶点；3) 提出BR延迟应作为HCC监测的新警示信号。未来，在"双病共管"策略下，控制代谢参数可能成为优化CHB治疗的新维度。正如研究者强调的："对于合并代谢异常的CHB患者，我们不仅要关注病毒载量，更要像对待精密仪器般调控其代谢指标。"