新型嘧啶/吡啶衍生物的设计合成及其抗水疱性口炎病毒(VSV)感染的生物学评价

【编辑推荐】本研究通过VSV-GFP高通量筛选平台发现先导化合物SMU-T2d，经结构优化获得高效抗VSV小分子SMU-V18（EC50 = 6.2 μM，SI > 170）。该化合物通过干扰病毒早期感染阶段抑制子代病毒复制，在小鼠模型中显著降低组织病毒载量并延长生存期，为畜牧业抗VSV药物开发提供候选分子。

　　

Highlight

本研究亮点在于：

1. 基于VSV-GFP/HeLa细胞筛选系统，从1500个化合物中鉴定出先导化合物SMU-T2d

2. 通过结构优化获得优选化合物SMU-V18，其抗VSV-GFP的EC₅₀达6.2 ± 0.9 μM

3. SMU-V18具有显著的选择性（SI > 170）和浓度依赖性抑制特性

4. 机制研究表明该化合物通过干扰病毒早期感染阶段发挥作用

5. 在动物模型中证实其对野生型VSV（VSV-WT）的抑制效果

Chemistry

以2,4-二氯嘧啶为中间体，通过4位优先发生亲核取代反应构建核心结构。方案1中固定4位为三甲氧基苯胺，2位引入不同取代基进行结构修饰。所有化合物经¹H/¹³C NMR和质谱（ESI-MS）验证，纯度>95%。

Conclusion

SMU-V18能显著抑制VSV-GFP荧光信号，降低病毒mRNA和蛋白表达水平。其作用机制涉及阻断病毒早期复制阶段，对VSV-WT同样有效。动物实验显示该化合物可减轻组织病理损伤，延长小鼠生存时间，兼具强效抑制性和良好生物安全性。

Conclusion

（注：此处为第二个Conclusion部分，内容与第一个Conclusion部分存在重复，故不再重复翻译）