灭活SARS-CoV-2疫苗接种后体液免疫动态特征及其与后续感染和症状的关联：来自中国四川省的证据

这篇研究通过整合多源纵向数据与轨迹建模，首次揭示了中国四川地区205名接种灭活SARS-CoV-2疫苗个体的抗体动态异质性及其临床意义。研究发现，既往感染状态是抗体轨迹分层的核心因素，并在无感染史人群中鉴定出5种具有临床预测价值的免疫应答模式，其中"低反应型"（Class A）与后续感染恢复期延长、咽痛和肢体疼痛显著相关，而"高S-IgG加强应答型"（Class D）则表现出更轻微的症状。研究为精准识别疫情监测中的脆弱人群和优化疫苗接种策略提供了关键证据。

　　

ABSTRACT

这项开创性研究通过整合多源纵向数据与轨迹建模技术，系统描绘了中国四川省205名个体接种灭活SARS-CoV-2疫苗后体液免疫应答的动态异质性。研究团队发现，既往感染状态是决定抗体轨迹分化的关键因素。在无感染史人群中，研究成功识别出五种独特的免疫应答模式，其中与年龄相关的"最低反应型"（Class A）与后续感染后恢复期延长、咽痛和肢体疼痛风险增加显著相关；而加强接种后S-Igs滴度显著升高的亚型（Class D）则表现出更轻微症状，发热和疲劳发生率更低。对于既往感染者，研究首次发现出院15天后总抗体水平与病毒脱落持续时间可作为再感染风险的预测指标。

INTRODUCTION

截至2024年1月，SARS-CoV-2已造成全球超过7.74亿确诊病例和600万死亡病例。虽然该病毒已不再被列为全球公共卫生优先防控对象，但其产生的海量数据对传染病监测管理仍具重要价值。研究团队指出，现有疫苗诱导免疫应答的研究多聚焦于与自然感染效果的比较，而人群水平的抗体动态异质性仍缺乏系统表征。特别是在普通人群中自然感染史的不确定性，给疫苗诱导免疫的轨迹分类带来显著混杂效应。这项研究通过建立零突破感染的疫苗队列，为解析灭活疫苗诱导的纯体液免疫动态提供了独特视角。

RESULTS

研究纳入205名参与者（39名既往感染者和166名无感染史者），中位年龄46岁，女性占50.7%。通过长达一年的随访（2021年4月至2022年7月），确认无人在疫苗队列期间发生突破性感染。2023年7月的电话随访显示，177名参与者中有149人在后续Omicron流行期间感染，其中94%集中在2022年11月至2023年1月。

抗体动态分析显示：

• 无感染史者基线S-Igs/N-Igs不可检测，第二剂后1个月达峰值，5个月后下降；加强接种后再次显著升高

• 既往感染者首剂后抗体即显著升高，并维持高于基线水平长达1年

• 轨迹建模在所有参与者中识别出两类明显模式（Class A/B），且与既往感染状态高度相关

在无感染史亚组中发现的五类轨迹模式（Class A-E）具有显著临床意义：

• Class A（32%）表现为抗体应答微弱，与年龄正相关，后续感染后恢复期>15天的风险增加14.5倍

• Class D（13%）在第二剂后S-Igs显著升高，症状数减少44%，发热和疲劳风险分别降低99%和83%

• Class E（9%）加强接种后S-Igs异常升高，长恢复期风险降低96%

对于既往感染者，临床数据分析揭示：

• 住院/病毒脱落时间每延长1天，再感染风险降低37.3%

• 出院15天后总抗体水平每升高1单位，再感染风险增加0.9%

DISCUSSION

这项研究首次系统描绘了灭活疫苗诱导的体液免疫动态全景图，具有三重重要意义：

1. 证实既往感染状态是抗体轨迹分层的决定性因素

2. 在无感染史人群中建立的五类免疫应答模式可作为症状预测的生物标志物

3. 为既往感染者的再感染风险评估提供了可量化的临床指标

研究创新性地将轨迹建模技术应用于疫苗免疫研究，克服了自然感染史不确定性的混杂效应。特别值得注意的是，发现的"最低反应型"（Class A）与Wei等报道的"无应答者"表型相似，但本研究首次明确了其与特定临床症状的量化关联。而"高S-IgG加强应答型"（Class D）的发现，则为优化加强接种策略提供了重要依据。

研究也存在一定局限：既往感染者样本量较小；仅检测了S-Igs和N-Igs，未涵盖中和抗体和T细胞应答；缺乏遗传学和BCR谱系数据。未来研究可结合多组学技术，深入探索免疫应答异质性的分子机制。

MATERIALS AND METHODS

研究核心为四川省疫苗队列，纳入205名18岁以上常住居民（2021年4-7月入组）。所有参与者接种BBIBP-CorV（国药）或CoronaVac（科兴）灭活疫苗，随访方案包括：

• 基线（首剂前）

• 首剂后6周（第二剂前）

• 第二剂后1个月

• 第二剂后6个月（无感染史者接种第三剂）

• 第二剂后12个月

实验室检测采用罗氏电化学发光法测定S-Igs和N-Igs。统计分析采用K均值纵向聚类（KML）和生长混合模型（GMM），通过PERMANOVA验证轨迹差异显著性。症状关联分析采用逐步logistic回归（AIC准则）。

ACKNOWLEDGMENTS

研究获得中国医学科学院创新工程基金（2022-12M-CoV19-004）和中国博士后科学基金（2021T140068）支持。特别感谢所有参与者和一线医护人员的贡献。