CCL2/CCR2与HGF/MET协同信号通路通过代谢重编程促进乳腺癌生长与侵袭的机制研究

这篇研究揭示了CCL2/CCR2和HGF/MET信号通路在乳腺癌（DCIS/IDC）中的协同作用，通过激活AKT、AMPK、p42/44MAPK和PKC通路驱动代谢重编程（糖酵解增强），促进肿瘤生长、存活和侵袭。动物模型证实CCR2敲除联合MET抑制剂Merestinib可显著抑制肿瘤进展，为早期乳腺癌靶向治疗提供新策略。

　　

引言

每年超6万例的导管原位癌（DCIS）是美国最常见的乳腺癌前期病变，但现有治疗存在过度或不足的临床困境。研究表明，趋化因子CCL2及其受体CCR2、肝细胞生长因子HGF及其受体MET在乳腺癌中高表达，但二者协同调控DCIS进展的机制尚不明确。

结果

HGF和CCL2共刺激增强乳腺癌恶性表型

免疫组化显示CCL2与HGF在DCIS和浸润性导管癌（IDC）组织中显著共表达，尤其在管腔A型乳腺癌中相关性最强。体外实验证实，CCL2/HGF共处理比单一处理更能促进DCIS.com和HCC1937细胞的增殖（PCNA↑）、抗凋亡（cleaved caspase-3↓）和侵袭（基质胶穿透↑），且伴随AKT、AMPK、p42/44MAPK和PKC通路磷酸化增强。

代谢重编程与核苷酸代谢改变

LC-MS代谢组学分析发现，CCL2/HGF共处理显著改变糖酵解（GLUT1/HK2/LDHA表达↑）和核苷酸代谢通路。通路富集显示，糖酵解/Warburg效应、嘧啶/嘌呤代谢是核心变化，而AMPK抑制剂BAY3827和AKT抑制剂MK2206可逆转CCL2/HGF介导的葡萄糖摄取和乳酸生成。

动物模型验证协同靶向疗效

在DCIS.com乳腺导管内移植模型中，CCR2敲除联合MET抑制剂Merestinib比单一干预更显著抑制肿瘤体积（74%↓），减少α-SMA⁺成纤维细胞浸润和M2型巨噬细胞（arginase-I⁺）募集，且GLUT1/HK2表达同步下调。

讨论

该研究首次阐明CCL2/CCR2与HGF/MET通过交叉激活激酶网络（如p42/44MAPK-AMPK-AKT轴）驱动代谢重编程，促进DCIS向IDC转化。临床转化意义在于：① CCR2/MET共表达或可作为预测DCIS侵袭性的生物标志物；② 双通路靶向（如Merestinib+CCR2拮抗剂）有望优化现有治疗方案，尤其对激素受体阳性/HER2⁺亚型患者。

局限与展望

需在BRCA1缺陷型等更多细胞模型验证代谢调控的异质性，并探索核苷酸代谢如何影响肿瘤微环境免疫应答。转基因小鼠模型和患者来源异种移植（PDX）将是下一步重点。