综述：酪氨酸激酶抑制剂在慢性髓性白血病中的剂量优化

这篇综述系统探讨了慢性髓性白血病(CML)治疗中酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的剂量优化策略，强调通过调整剂量（如伊马替尼400mg→200mg QD、达沙替尼100mg→50mg QD）可平衡疗效与安全性，减少不良事件(AEs)，改善患者健康相关生活质量(HRQOL)，并为实现无治疗缓解(TFR)创造条件。文章涵盖7种获批TKIs的临床证据，提出治疗药物监测(TDM)指导个体化用药的重要性。

　　

摘要

随着分子靶向药物和免疫疗法的出现，基于最大耐受剂量(MTD)的传统给药模式已不适用于慢性髓性白血病(CML)治疗。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽显著改善CML预后，但长期使用伴随的不良事件(AEs)和经济负担促使剂量优化成为研究热点。本文综述7种获批TKIs（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等）在不同治疗阶段的剂量调整策略，探讨治疗药物监测(TDM)的应用及对患者健康相关生活质量(HRQOL)的影响。

引言

CML的特征性标志是t(9;22)易位形成的BCR::ABL1融合基因。TKIs通过抑制BCR::ABL1激酶活性成为一线治疗选择，但长期用药可能导致心血管事件、胸腔积液等剂量依赖性AEs。研究表明，20-30%患者因耐药或毒性治疗失败，老年患者非CML相关死亡率高达40%。剂量优化在维持疗效的同时，可降低AEs发生率，并为实现无治疗缓解(TFR)铺路。

伊马替尼剂量优化

新诊断CP-CML患者：标准剂量400mg QD被证实优于800mg方案，老年患者仍需标准剂量以获得与年轻患者相当的疗效。

因AEs调整剂量：严重中性粒细胞减少患者剂量降至200-300mg QD后，毒性显著减轻且疗效维持。

稳定分子反应后：43例达到深度分子缓解(DMR)患者剂量减至300mg QD，62.2%患者AEs改善且未丢失主要分子反应(MMR)。间歇给药（如OPTkIMA试验中的渐进式方案）可作为TFR前的筛选工具。

TFR前准备：DESTINY试验显示，剂量减半1年后停药组的24个月无复发生存率(72%)显著高于直接停药组(50%)。

达沙替尼剂量优化

新诊断患者：50mg QD方案与100mg QD疗效相当，且胸腔积液(PE)发生率仅2%。老年患者≤20mg QD仍可诱导深度缓解。

AEs管理：周末停药策略可降低PE风险；意大利研究指出，PE发生后减量无法预防复发，应在达到MMR/DMR后尽早减量。

TFR探索：DADI试验证实，持续DMR≥1年患者直接停药可行，但减量维持与完全停药的优劣仍需更大规模研究验证。

其他TKIs的剂量策略

尼洛替尼：300mg BID转换为QD方案后仅2例MMR丢失且自发恢复。DANTE试验证实，TFR前剂量递减(300mg QD×48周)是安全策略。

博舒替尼：胃肠道毒性常见，临床多采用200-300mg起始剂量逐步递增。BODO研究显示，300mg起始未显著改善早期毒性。

普纳替尼：OPTIC试验支持45mg→15mg的响应依赖性减量方案，但临床常以30mg QD起始以降低心血管风险。

阿西米尼：STAMP抑制剂40mg BID与80mg QD疗效相似，T315I突变患者需200mg BID。

TDM指导的精准用药

TKIs暴露量（如谷浓度C_min）个体差异显著。伊马替尼>1685ng/mL时腹泻风险增加，达沙替尼TDM可预测PE。LC-MS/MS和HPLC-UV是主要检测方法，后者成本低至4美元/样本。法国研究证实，基于C_min调整剂量可优化疗效/安全性平衡。

对HRQOL的影响

中国患者调研显示，45%认为TKI治疗对生活质量有轻度影响。剂量减量组情绪功能显著优于停药组，患者普遍对减量策略接受度更高。间歇给药可改善老年患者疲劳症状，但疾病进展的焦虑仍需关注。

结论

剂量优化通过降低TKIs用量减少AEs并提升HRQOL，适用于治疗全周期。TDM和分子监测是实现个体化治疗的关键。未来需更多前瞻性研究探索减量维持与TFR的最佳衔接策略，推动CML管理进入"精准低毒"新时代。