综述：刺激响应型药物递送系统增强黑色素瘤免疫治疗

这篇综述系统阐述了如何利用（pH/缺氧/ROS/酶/多重刺激）响应型药物递送系统（DDSs）克服黑色素瘤免疫抑制微环境（iTME）的挑战。通过精准递送免疫调节剂（如IDO抑制剂、PD-1/PD-L1抗体）和诱导免疫原性死亡（ICD），这些智能纳米平台可重塑TME、逆转免疫逃逸，为下一代黑色素瘤免疫治疗提供新范式。

　　

刺激响应型药物递送系统增强黑色素瘤免疫治疗

摘要

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌，其免疫治疗面临免疫抑制微环境（iTME）和肿瘤异质性的限制。刺激响应型药物递送系统（DDSs）通过响应弱酸性、缺氧、高活性氧（ROS）等TME特征，实现精准药物释放，显著提升免疫治疗效果。

分类与设计

内源性刺激响应系统

1. pH响应型DDSs：利用肿瘤微环境pH（6.5-6.8）与正常组织（7.2-7.4）的差异，通过硼酸酯、腙键等酸敏感键断裂或质子化作用触发药物释放。例如，负载光敏剂HPPH和IDO抑制剂IND的纳米囊泡（pRNVs/HPPH/IND）在酸性条件下释放率提升至60%，显著激活CD8⁺T细胞。

2. 缺氧响应型DDSs：基于醌类或硝基咪唑基团（如PEG-azo-PLL/poly(I:C)）在低氧条件下解离，促进M2型巨噬细胞向促炎M1型极化。

3. ROS/GSH响应型DDSs：通过硫醚键或二硫键响应肿瘤内高ROS/GSH水平。例如，ICG-MOF-SS-AUNP12释放PD-1抑制剂多肽，使DC成熟率达37.53%。

外源性刺激响应系统

• 光响应型DDSs：如铂纳米粒（mPt）联合光热剂ICG，通过近红外光触发局部热疗和ROS生成，协同增强免疫应答。

• 多重刺激响应系统：pH/ROS双响应胶束（PPD/PHDP@siTGF-β）通过电荷反转和尺寸收缩实现级联释放，抑制TGF-β通路并激活CTLs。

作用机制

TME重塑

• 代谢重编程：金属有机框架（MOF）负载乳酸氧化酶（LOD）和MCT4 siRNA，阻断乳酸外排，使肿瘤内IFN-γ水平提升3倍。

• 巨噬细胞重极化：IL4RPep-1靶向纳米粒递送AKT抑制剂（ASB）和COX-2抑制剂（CXB），使M1标志物CD86表达量翻倍。

ICD诱导

化疗药阿霉素（DOX）通过ROS响应性硫酸皮肤素纳米粒（DOX/ADS NPs）触发钙网蛋白（CRT）暴露，促进DC成熟。光动力疗法（PDT）中，锰氧化物（MnO₂）催化H₂O₂产氧，缓解缺氧并增强ICG的ICD效应。

多通路协同

三合一纳米平台（aPD-L1@HC/PM NPs）通过酶/pH双响应逐步释放：①Ce6介导PDT诱导ICD；②1-甲基色氨酸（1-mt）阻断IDO通路；③PD-L1抗体解除检查点抑制，使小鼠生存率提升至75%。

挑战与展望

尽管刺激响应型DDSs在动物模型中效果显著，临床转化仍面临三大瓶颈：①非降解材料（如介孔硅）的长期毒性；②患者间TME异质性导致的靶向差异；③复杂制备工艺的规模化生产难题。未来需开发生物可降解材料（如透明质酸），并联合AI优化个体化给药方案。