熊果酸通过抑制JAK2/STAT3通路介导的铁死亡改善糖尿病肾病的作用机制研究

本研究揭示了天然化合物熊果酸(UA)通过调控JAK2/STAT3信号通路抑制铁死亡(ferroptosis)，从而改善糖尿病肾病(DN)的全新机制。作者采用网络药理学结合体内外实验验证，发现UA能显著降低DN模型小鼠空腹血糖(FBG)和血清胰岛素(FINS)水平，改善肾功能指标(Scr/BUN/UAER)，并通过下调ROS/MDA/铁离子水平、上调GPX4/SLC7A11表达抑制铁死亡。关键机制在于UA阻断JAK2/STAT3通路激活，为DN治疗提供了新型靶向策略。

　　

熊果酸改善糖尿病肾病的机制探索

Abstract

研究背景

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球患病率高达40%。当前临床缺乏特效治疗药物，而天然产物熊果酸(UA)虽在DN中显示疗效，其深层机制尚待阐明。本研究通过整合网络药理学与实验验证，首次揭示UA通过JAK2/STAT3-铁死亡轴发挥肾保护作用。

Materials and Methods

采用高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导C57BL/6小鼠DN模型，设置25/100 mg/kg UA治疗组。体外采用30 mM高糖(HG)处理的NRK-52E细胞模型，给予10/50 μM UA干预。通过基因卡数据库筛选UA与DN的交叉靶点，STRING构建蛋白互作网络，DAVID进行GO/KEGG富集分析。实验检测包括：

• 代谢指标：FBG、FINS、HOMA-IR/β

• 肾功能：Scr、BUN、UAER、24h尿蛋白

• 氧化应激：ROS、SOD、MDA、铁离子

• 铁死亡标志物：GPX4、SLC7A11 mRNA/protein

• 通路蛋白：p-JAK2、p-STAT3 Western blot

Results

1. UA改善DN代谢紊乱

   UA治疗显著逆转DN小鼠体重下降(P<0.05)，降低FBG(7.8→5.2 mM)和FINS水平，提升HOMA-β指数。胰腺HE染色显示UA减轻胰岛细胞空泡化。

2. 肾功能保护作用

   100 mg/kg UA使Scr降低42%、BUN下降35%，Masson染色显示肾间质纤维化面积减少61%。病理切片可见UA组肾小球核排列紊乱显著改善。

3. 抑制铁死亡的关键证据

   UA上调GPX4(2.1倍)和SLC7A11(1.8倍)表达，同时降低细胞内铁离子浓度(58%)和MDA水平(47%)。网络药理学发现301个UA-DN交叉靶点中，铁死亡相关基因显著富集(P<0.001)。

4. JAK2/STAT3通路的核心调控

   KEGG分析提示JAK-STAT通路是关键通路(P=3.2×10^-5)。实验证实UA抑制p-JAK2/p-STAT3磷酸化，而JAK激动剂RO8191(2 mg/kg)可完全阻断UA的抗铁死亡效应。

Discussion

本研究首次阐明UA通过"JAK2/STAT3-GPX4/SLC7A11"轴抑制铁死亡的分子机制：

1. 临床意义：UA作为低毒性天然化合物(400 μM无细胞毒性)，其双重调节代谢和铁死亡的作用为DN治疗提供新思路。

2. 机制创新：发现铁离子沉积可激活JAK2/STAT3通路，形成"铁过载-STAT3激活-抗氧化基因抑制"的正反馈循环，UA通过打破该循环发挥作用。

3. 研究局限：未验证UA直接作用靶点，且样本量较小(n=8/组)。未来需开展类器官实验和临床剂量探索。

Conclusion

本研究系统证实UA通过抑制JAK2/STAT3通路驱动的铁死亡改善DN，为开发靶向铁死亡的天然药物提供了重要理论依据。研究结果发表于Drug Design, Development and Therapy期刊，为中医药现代化研究提供了范式。