小鼠肠道菌群与胆汁酸组成的性别差异及其在肠肝循环中的生理意义

这篇研究首次揭示了小鼠肠道不同区段（从十二指肠到结肠）的微生物群落存在显著性别差异，并通过门静脉胆汁酸(BA)谱分析发现：雄性小鼠肠道菌群富含氧化酶基因(hdhA)，导致其门静脉中7-氧代胆汁酸(7-oxoDCA)含量是雌性的3倍，而雌性则以结合型初级胆汁酸(T-βMCA等)为主。该发现为解释性别相关的胃肠道疾病差异提供了新机制。

　　

微生物多样性沿肠道呈现性别特异性分布

沿小鼠消化道分布的黏膜菌群分析显示，雄性从十二指肠到结肠均表现出更高的细菌丰富度（ASV计数增加）。β多样性分析揭示性别和肠道区域共同塑造菌群结构：雄性小肠富集Lachnospiraceae（已知BA代谢菌），而雌性则更多携带双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳杆菌(Lactobacillus)。值得注意的是，肠道长度和转运时间等生理参数无性别差异，排除了这些因素对菌群分化的影响。

胆汁酸修饰潜能存在性别偏好

通过PICRUSt2功能预测发现，胆汁盐水解酶(bsh)、7α-羟基类固醇脱氢酶(hdhA)和baiN基因的丰度具有区段特异性。雄性小鼠在整个肠道（空肠至粪便）表现出更强的次级胆汁酸转化潜力，尤其hdhA基因丰度显著高于雌性（p=2.5×10^-11），这与后续发现的氧化胆汁酸差异高度吻合。

门静脉胆汁酸谱揭示关键性别特征

门静脉采样显示雄性7-oxoDCA占比达15.8%（雌性仅3.1%），且7-oxo/12-oxoBA比值显著升高，而雌性门静脉中结合型初级胆汁酸（如T-βMCA、TCA）含量是雄性的1.8倍。有趣的是，尽管存在这些差异，两性的亲疏水指数(HHI)保持平衡，提示氧化胆汁酸的亲水性可能抵消了结合型胆汁酸的减少。

无菌小鼠验证微生物的关键作用

无菌(GF)小鼠中，次级胆汁酸（包括oxo-BAs）完全消失，且性别差异不复存在。GF小鼠门静脉中以T-βMCA为主导（占90%以上），证实微生物是产生性别特异性BA谱的必要条件。值得注意的是，门静脉BA浓度在常规(CR)雄性中比系统循环高25.8倍，而在雌性中仅高6.2倍，这种差异可能与雌性较高的系统性BA水平有关。

讨论与潜在意义

该研究首次系统描绘了肠道微生物-胆汁酸互作的性别二态性：雄性菌群通过hdhA介导的氧化作用产生更多7-oxoDCA，而雌性则维持更高的结合型BA池。这种差异可能影响脂质消化效率（bsh活性差异）和肠道屏障保护（oxo-BAs的细胞保护作用）。值得注意的是，肝脏可能通过还原7-oxoDCA为CA来缓冲门静脉输入的性别差异，这解释了为何系统性BA谱未见显著分化。这些发现为理解性别相关的肝胆疾病（如原发性胆汁性胆管炎的女性高发）提供了新视角，并提示未来治疗需考虑性别特异性微生物干预策略。

局限性方面，功能预测未能涵盖所有BA代谢基因，且微生物生物量沿肠道的梯度变化可能影响区段比较。后续研究需结合宏基因组和代谢组学，并探索性激素对微生物-BA轴的具体调控机制。