从细胞因子到结核病：免疫应答调控的探索之旅及其在感染性疾病中的意义

本文回顾了作者在免疫学领域的科研历程，重点探讨了IL-10和IL-12等关键细胞因子在Th1/Th2细胞分化中的调控作用，揭示了其在结核病等感染性疾病中的重要意义。研究团队通过建立T细胞分化模型、转录组分析和动物实验，阐明了c-MAF和BLIMP-1等转录因子在调控IL-10表达和限制炎症反应中的核心作用，为理解免疫平衡机制和开发新型治疗策略提供了重要理论基础。

　　

免疫系统如何应对感染一直是生命科学领域的核心问题。在众多病原体中，结核分枝杆菌引起的结核病每年导致125万人死亡，但为何有些人感染后发病而多数人保持健康状态仍不清楚。与此同时，免疫系统中的关键调节因子——细胞因子网络如何协调保护性免疫与病理损伤的平衡，也是亟待解答的科学难题。

英国医学研究委员会国家医学研究所（National Institute for Medical Research, NIMR）和DNAX分子与细胞生物学研究所的研究人员通过数十年的系统性研究，在《Annual Review of Immunology》发表了他们的发现。研究团队首先建立了抗原特异性T细胞分化模型，利用DO11.10 TCR转基因小鼠研究Th1/Th2细胞分化；采用全血转录组分析技术对结核病患者进行模块化基因表达谱研究；并建立了C3HeB/FeJ小鼠结核病模型模拟人类疾病特征。此外还运用单细胞RNA测序、流式细胞术和条件性基因敲除等技术手段。

从细菌粘附到免疫学研究部分揭示了IL-5作为多效性细胞因子的特性，打破了当时认为"B细胞因子"具有细胞类型特异性的教条。细胞因子命名部分记录了IL-4/IL-5命名的科学争议，展现了免疫学发展历程中的关键节点。在DNAX研究所阶段，研究团队发现B细胞产生的IL-10能抑制髓系细胞功能，这一发现为理解免疫调节机制开辟了新视角。

IL-10与IL-12的相互作用研究部分通过与Ken Murphy实验室合作，阐明了微生物产物通过诱导APC产生IL-12驱动Th1细胞分化的机制。研究发现IL-10通过抑制巨噬细胞产生IL-12来调控Th1反应，而IL-12和IL-18协同诱导Th1细胞产生IFN-γ。这些发现为理解感染免疫中的细胞因子网络调控提供了框架。

关于Th1和Th2反应的总结指出，虽然极化后的Th1和Th2细胞群体具有可塑性，但经过反复刺激后会形成稳定的效应表型。IL-10由多种免疫细胞产生以控制炎症部分显示，除Th2细胞外，B细胞、巨噬细胞等都能产生IL-10，而维生素D3和地塞米松可诱导产生专一性IL-10的调节性T细胞。

在结核病研究部分，团队发现活动性结核病患者血液中存在I型干扰素驱动的中性粒细胞相关转录特征，这一特征与肺部病变程度相关，并能区分活动性结核与潜伏感染。小鼠模型证实持续高水平的I型干扰素会通过诱导IL-10等机制抑制抗结核免疫。C3HeB/FeJ小鼠模型重现了人类结核病的病理特征和转录特征。

转录因子调控IL-10和促炎细胞因子部分揭示了c-MAF和BLIMP-1在肠道免疫中的关键作用。研究发现这两种转录因子不仅正向调控IL-10表达，还分别负向调控不同的促炎细胞因子通路：BLIMP-1和c-MAF共同调控IFN-γ等Th1效应细胞因子，而c-MAF独特地抑制IL-17和IL-22表达。这些调控机制的失衡会导致螺杆菌感染后结肠炎的发生。

这项系统性研究有多方面重要意义：首先，阐明了关键细胞因子和转录因子在免疫平衡调控中的分子机制，为理解感染免疫和自身炎症性疾病提供了理论基础；其次，发现的结核病血液转录特征具有诊断和治疗监测的转化价值；最后，建立的动物模型和研究方法为后续研究提供了重要工具。这些发现不仅推动了基础免疫学的发展，也为相关疾病的精准诊疗提供了新思路。