古DNA解码人类免疫系统演化历程：从尼安德特人基因渗入到现代疾病易感性

为揭示人类免疫系统的演化机制，研究人员通过古DNA研究追溯了现代人类与尼安德特人、丹尼索瓦人的基因交流，发现古老基因渗入显著影响了当代人群对病毒感染的免疫应答。研究还揭示青铜时代以来欧洲人群的快速免疫适应，以及中世纪瘟疫选择压力导致的ERAP2基因适应性演化。该成果为理解感染性疾病与自身免疫疾病的进化起源提供了全新视角，发表于《Annual Review of Immunology》。

　　

人类免疫系统的演化历程始终与病原体的选择压力紧密交织。随着测序技术的突破，古DNA研究正以前所未有的时间分辨率揭示这一动态过程。现代人类在走出非洲过程中与尼安德特人、丹尼索瓦人等古人类的基因交流，以及农业革命、城市人口聚集等重大社会转型，都在人类基因组中留下了深刻的免疫适应印记。然而，这些古老基因如何影响当代人群的疾病易感性？流行病转型期的选择压力如何重塑免疫相关基因？这些问题亟待系统解答。

研究人员通过整合高通量古基因组测序、群体遗传学分析和功能基因组学技术，对全球范围内230例古代欧亚人样本进行全基因组测序，结合现代人群GWAS数据库和单细胞转录组数据。研究特别关注了来自伦敦、丹麦等地的黑死病受害者遗骸样本，以及美洲原住民接触欧洲殖民者前后的对比样本。

基因渗入的免疫遗产

研究发现2-5%的非裔现代人类基因组含有尼安德特人和丹尼索瓦人基因片段，其中免疫相关基因如OAS1-3、TLR1/6/10、STAT2等呈现显著富集。功能实验证实，尼安德特人来源的OAS1变异体通过产生更活跃的剪接异构体，增强了对RNA病毒（包括SARS-CoV-2）的防御能力。丹尼索瓦人渗入的TNFAIP3单倍型则通过调节A20蛋白磷酸化水平，在西南太平洋人群中维持了抗感染与抗炎症的精细平衡。

青铜时代的免疫革命

时间序列分析显示，欧洲人群在青铜时代（约5,000年前）经历了最强烈的免疫基因选择，HLA-DRB1^*15:01等位基因频率在草原游牧民族迁徙过程中快速上升。ERAP2基因的适应性变异被证实可提高中世纪人群对鼠疫杆菌（Yersinia pestis）的抵抗能力，但同时也增加了现代人群患克罗恩病的风险。

疾病易感性的进化代价

通过构建多基因风险评分（PRS），研究发现欧洲人群的炎症性肠病遗传风险自新石器时代以来持续升高，而COVID-19易感性呈下降趋势。典型的拮抗多效性案例包括：FUT2 rs601338非分泌型等位基因在提供诺如病毒抗性的同时增加1型糖尿病风险；TYK2 P1104A变异虽提高结核病易感性，却对多种自身免疫疾病具有保护作用。

这项研究开创性地构建了人类免疫系统的"进化时间轴"，揭示了过去5万年关键流行病转型期施加的选择压力。特别值得注意的是，约75%的免疫相关选择信号出现在青铜时代之后，与人口密度增加、跨大陆迁徙等社会变革高度吻合。这些发现不仅为理解现代疾病的地理分布差异提供了进化框架，也为精准医学时代的个体化免疫风险评估奠定了理论基础。未来研究需要扩展至非洲、大洋洲等代表性不足的人群，并开发新型功能基因组学工具来解析古老变异体的分子机制。