人类免疫系统小鼠模型中T细胞发育与应答机制研究及其在免疫治疗中的应用

研究人员针对人类与啮齿类动物免疫系统差异导致的转化医学难题，开发了多种人源化免疫系统（HIS）小鼠模型，系统研究了人类T细胞亚群发育、调节性T细胞（Treg）功能及免疫应答特征。该研究揭示了胸腺选择机制对T细胞受体（TCR）多样性的调控作用，验证了混合造血嵌合体诱导移植耐受的可行性，为感染免疫、自身免疫病和肿瘤免疫治疗提供了重要实验平台。成果发表于《Annual Review of Immunology》，对推动个体化免疫治疗具有里程碑意义。

　　

免疫学研究长期面临动物模型与人类免疫系统存在显著差异的困境。啮齿类模型因进化距离难以完全模拟人类免疫特征，而非人灵长类模型又面临伦理和成本限制。这一瓶颈严重制约了艾滋病、自身免疫病等重大疾病的机制研究和治疗开发。为此，科学家们开创性地构建了人源化免疫系统（Human Immune System, HIS）小鼠模型，为在活体环境中研究人类免疫反应提供了革命性工具。

哈佛医学院的研究团队在《Annual Review of Immunology》发表综述，系统总结了近40年HIS小鼠模型的发展历程。研究通过对比PBMC-HIS、HU/HU（BLT）、SW/HU和PI等模型（表1），首次建立了基于胸腺来源（人/猪/鼠）和造血干细胞（HSC）来源的标准化命名体系。关键技术包括：使用NSG等免疫缺陷小鼠作为宿主；移植人胎肝或脐带血CD34⁺ HSC；结合胸腺组织移植（人胎胸腺或猪胎胸腺）；采用TCR转基因和单细胞测序等技术追踪T细胞发育轨迹。

T细胞发育机制

在HU/HU模型中，研究者发现人类胸腺移植后能形成完整的三维结构，其β5t蛋白酶体亚基和胸腺特异性丝氨酸蛋白酶（TdT）共同塑造了TCR多样性。通过高通量TCRβ测序揭示：CDR3β区域疏水性氨基酸与自身肽反应性正相关，这种特征既驱动阴性选择又促进Treg谱系分化。引人注目的是，约15%的"公共TCR"能跨越不同HLA背景被选择，这些序列因N插入减少而长度较短，表现出更强的交叉反应性。

调节性T细胞调控网络

移植人胎胸腺的HU/HU小鼠可产生功能性FOXP3⁺ Treg，其抑制功能与人类体内观察到的特征一致。研究团队利用IPEX综合征（免疫失调性多内分泌腺病肠病X连锁综合征）患者HSC构建的个性化免疫（PI）小鼠，重现了多器官自身炎症和自身抗体产生等临床表型。实验证明，CTLA-4阻断会加速自身免疫发展，而表达CD19嵌合抗原受体（CAR）的Foxp3⁺ Treg能有效控制狼疮样症状。

跨物种移植耐受诱导

在猪胸腺移植的SW/HU模型中，虽然TCR多样性略低于人胸腺环境（降低约18%），但能形成对供体抗原的特异性耐受。通过创建人-猪杂交胸腺（注入HLA匹配的诱导多能干细胞来源胸腺上皮细胞），研究者成功提高了HLA限制性CD4⁺ T细胞比例，为异种器官移植提供了新策略。

应用转化研究

在感染模型方面，HIV感染的SW/HU小鼠首次证明猪胸腺可保护人类胸腺细胞免受病毒破坏。在肿瘤免疫领域，转导MART-1特异性TCR的HSC在HLA-A2⁺胸腺中能产生功能性肿瘤特异性T细胞。而个性化免疫（PI）模型则成功重现了1型糖尿病患者特有的PD-1⁺CXCR5^± Tph/Tfh细胞异常扩增和CD27^-IgD^- B细胞增多等免疫特征。

该研究不仅系统阐述了HIS小鼠在人类T细胞生物学研究中的关键作用，更建立了评估免疫治疗的标准化平台。特别是揭示的胸腺选择机制（如CDR3β疏水性调控原则）和跨物种耐受诱导方案，为开发新一代基因编辑细胞疗法提供了理论依据。研究者特别指出，未来通过引入人类细胞因子转基因、改善淋巴组织结构和整合微生物组等方法，将进一步提升模型的预测价值，最终实现从基础研究到临床治疗的转化突破。