人源化小鼠系统研究病毒感染：免疫学研究的新纪元与突破

研究人员针对传统动物模型在人类病毒研究中的局限性，开发了人源化小鼠系统（humanized mouse systems），通过移植人类细胞/组织构建新型模型，成功实现了EBV、HIV、SARS-CoV-2等人类特异性病毒的体内研究，揭示了免疫应答机制，为疫苗和疗法开发提供了关键平台。

　　

病毒与人类免疫系统的博弈始终是医学界的核心课题。传统小鼠模型因物种限制无法模拟人类特异性病毒（如HIV、EBV）的感染过程，导致疫苗和药物研发屡屡受挫。更棘手的是，呼吸道病毒如SARS-CoV-2和RSV需要人类肺上皮细胞作为靶点，而普通小鼠缺乏这类细胞。这些瓶颈催生了人源化小鼠系统的革新——通过将人类免疫细胞或器官移植至免疫缺陷小鼠体内，构建"人类免疫系统的小型化身"。

研究人员在《Annual Review of Immunology》发表的综述系统梳理了该领域30年进展。他们采用多种关键技术：移植人类CD34⁺造血干细胞构建免疫系统（hu-CD34 transplant），通过肾包膜下植入胸腺/肝脏组织创建BLT（骨髓/肝脏/胸腺）模型，以及皮下植入人肺组织开发BLT-Lung（BLT-L）模型。特别值得注意的是，部分实验使用胎儿组织来源的干细胞和器官，以保障组织相容性。

研究结果部分：

1. 1.

   模型构建史：从1988年SCID-huPBL模型起步，到BLT模型实现HLA限制性T细胞应答，人源化程度不断提升。BLT-L模型通过植入自体人肺组织，首次实现呼吸道病毒自然感染。

2. 2.

   病毒研究突破：

   • •

     EBV/KSHV共感染模型揭示γ疱疹病毒协同致癌机制

   • •

     BLT-L模型证明RSV特异性CD8⁺ T细胞可独立清除病毒

   • •

     人源化肝脏小鼠（FRG品系）成功模拟HBV/HCV慢性感染

3. 3.

   免疫应答特征：BLT小鼠产生中和抗体效价可达1:160，且病毒特异性T细胞能迁移至脑组织，这对神经嗜性病毒研究至关重要。

4. 4.

   治疗评估平台：

   • •

     在LoM（肺组织移植）模型中，瑞德西韦使SARS-CoV-2病毒载量降低3个数量级

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     HIV潜伏激活剂"踢杀策略"（kick and kill）在BLT小鼠的疗效与非人灵长类数据高度一致

讨论部分强调，尽管存在GVHD（移植物抗宿主病）和人类细胞嵌合率波动等挑战，人源化小鼠已实现三大跨越：从免疫细胞重建到完整器官模拟、从血液病毒扩展到呼吸道/肝脏病原体、从单一感染到复杂共感染研究。特别值得注意的是，BLT-L模型对COVID-19大流行的快速响应，证实了该平台的应急研究价值。未来通过引入人类肠道菌群和神经胶质细胞，这类模型或将成为连接基础研究与临床转化的"全功能桥梁"。