先天免疫与非免疫细胞在肺损伤、炎症及修复中的交互作用机制研究

肺部作为气体交换的关键场所，其稳态维持与损伤修复机制一直是研究热点。本文综述了先天免疫细胞（如肺泡巨噬细胞AMs）与上皮细胞、内皮细胞等非免疫细胞在应对病原体侵袭时的动态互作网络，揭示了Wnt/β-catenin、FGF10/FGFR2b等信号通路在调控炎症反应与组织再生中的双重作用，为急性肺损伤修复和慢性纤维化治疗提供新靶点。研究通过单细胞测序、谱系追踪等技术，首次系统阐释了免疫-上皮-间质细胞三方对话的时空特异性，相关成果发表于《Annual Review of Immunology》。

　　

肺部作为人体与外界环境直接接触的最大界面，每天要处理约100平方米的气体交换任务，同时抵御空气中病原体、颗粒物和毒素的侵袭。这种精密的平衡一旦被打破，就会引发从急性炎症到慢性纤维化等一系列病理过程。尽管过去对免疫反应和组织修复分别进行了大量研究，但二者在时空上的动态互作机制仍是未解之谜。特别是在COVID-19疫情中，为何有些患者能完全康复而另一些发展为"长新冠"肺纤维化？这个问题的答案可能就藏在免疫细胞与结构细胞的"对话"中。

研究人员通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、遗传谱系追踪和三维器官培养等技术，系统描绘了肺泡巨噬细胞(AMs)与肺泡上皮细胞(ATII)、间质细胞的互作网络。研究团队发现：

稳态肺部的抗炎环境

健康肺通过多重机制维持低炎症状态：上皮细胞分泌的Sonic Hedgehog(SHH)与间质细胞形成负反馈环路维持静止态；肺泡II型细胞(ATII)通过GM-CSF信号维持AMs的脂代谢特征；AMs通过TAM受体家族(如Axl)介导的efferocytosis(凋亡细胞清除)实现免疫沉默。

炎症反应的启动与协调

损伤后上皮细胞释放IL-33等警报素(alarmin)，激活ILC2s产生修复因子amphiregulin(AREG)。值得注意的是，单细胞分析揭示CD206⁺和CD169⁺间质巨噬细胞(IMs)亚群具有截然不同的定位与功能，后者通过IL-10抑制过度炎症。

修复过程中的细胞互作

研究首次发现Col14⁺间质细胞构成特殊的再生微环境：Treg细胞分泌的AREG通过EGFR激活这些细胞，进而产生FGF7/10促进ATII增殖。而持续的IL-1β信号会阻碍ATII向ATI的分化，形成功能缺陷的过渡态细胞(DATPs)。

慢性炎症的恶性循环

在纤维化肺中，Wnt/β-catenin通路持续激活导致ATII自我更新过度而分化受阻。单细胞数据显示CX3CR1⁺SiglecF⁺巨噬细胞亚群通过分泌PDGF-AA促进成纤维细胞增殖，形成纤维化病灶。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐释了免疫-上皮-间质细胞的动态互作网络，揭示AMs功能可塑性是决定损伤修复结局的关键节点。发现Col14⁺间质细胞作为新型再生微环境，为靶向干预提供了精确靶点。研究提出的"单核细胞遗产"(monocyte legacy)概念，解释了为何不同来源的AMs(bmAMs vs resAMs)对后续感染产生截然不同的应答。这些发现不仅为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗提供新思路，更为理解慢性肺疾病的发病机制开辟了新视角。