工程化人源化小鼠模型：解码人类免疫系统的关键工具与疾病研究新范式

研究人员通过构建携带人类造血和免疫系统的人源化小鼠模型，解决了物种差异导致的免疫研究瓶颈。该研究系统探讨了增强异种耐受性、促进人类造血/免疫功能的基因修饰策略，实现了人类组织与免疫细胞的异种移植，为人类器官建模、病原体免疫应答及癌症治疗提供了全新研究平台。研究成果发表于《Annual Review of Immunology》，为免疫疾病机制研究和临床前药物测试建立了重要技术体系。

　　

免疫学研究长期面临一个根本性挑战：小鼠与人类免疫系统存在7000万年的进化分歧，导致两者在免疫细胞组成、抗菌反应和炎症基因特征上存在显著差异。这种物种屏障使得传统小鼠模型难以准确模拟人类免疫疾病和药物反应，尤其在HIV、疟疾等人类特异性病原体研究中几乎无法使用。更棘手的是，人类器官功能依赖于免疫细胞与非免疫组织细胞间的复杂互作，而现有模型缺乏这种人类微环境支持。

为突破这些限制，研究人员在《Annual Review of Immunology》发表重要论文，系统阐述了工程化人源化小鼠模型的最新进展。通过移植人类CD34⁺造血干祖细胞(HSPCs)到经过基因改造的免疫缺陷小鼠体内，成功构建了携带完整人类造血和免疫系统的动物模型。这些模型通过多重基因修饰增强异种耐受性，包括敲除小鼠Rag2和Il2rg基因以消除宿主T/B/NK细胞，同时引入人类细胞因子（如CSF1、CSF2、CSF3）支持髓系细胞发育，并利用SIRPα-CD47信号轴防止移植物排斥。

关键技术包括：1）CRISPR-Cas9基因编辑改造人类HSPCs；2）建立肝嵌合模型（如Fah^-/-或uPA转基因小鼠）实现人类肝细胞植入；3）BLT（骨髓-肝-胸腺）联合移植获得功能性T细胞；4）多组学分析验证人类与小鼠免疫细胞的转录组相似性。样本来源涵盖胎儿肝脏、成人骨髓及患者来源的肿瘤组织。

当前人源化小鼠模型

通过比较Balb/c.Rag2^-/-.Il2rg^-/-（B^BalbcRG）与C57BL/6.Rag2^-/-.Il2rg^-/-（B^B6RG）等免疫缺陷品系，发现MISTRG系列小鼠（携带人类M-CSF、IL-3、TPO等基因敲入）能最完整地重建人类髓系和淋系细胞。特别值得注意的是，MISTRG6-15小鼠在缺乏人类胸腺的情况下仍能产生抗原特异性T细胞，且不发生移植物抗宿主病(GVHD)。

组织人源化

骨髓：人类HSPCs在小鼠骨髓中分化为功能性髓系和淋巴系细胞，其中MISTRG小鼠可实现连续四代移植，证明其长期造血干细胞(LT-HSCs)的维持能力。

胸腺：BLT模型通过植入自体胎儿胸腺实现T细胞在人类MHC背景下的教育，但存在自发GVHD风险；而SRG-15小鼠通过引入人类IL-15显著改善了肠道上皮内淋巴细胞(IELs)发育。

肺：表达人类CSF1/CSF2的MISTRG小鼠成功重建了肺泡巨噬细胞亚群，其发育轨迹与人类胎儿肝脏来源的前体细胞一致。移植人类肺组织的NSG-BLT模型则再现了SARS-CoV-2感染典型病理特征。

肝脏：Fah缺陷或uPA转基因小鼠支持人类肝细胞嵌合，结合HSPCs移植可建立包含库普弗细胞、肝星状细胞的双重人源化模型，成功模拟非酒精性脂肪肝炎(NASH)进展。

应用领域

血液生成：CRISPR编辑揭示TET2缺失导致中性粒细胞功能异常，引发炎症风暴；转录因子EB调控LT-HSCs静息状态。

慢性肝病：人源化肝脏模型显示IL-6信号缺陷会自发产生肝脂肪变性，而Western饮食喂养四周即可诱导典型NASH病理改变。

传染病：

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  COVID-19：MISTRG6-hACE2模型证实SARS-CoV-2在人类肺巨噬细胞中复制，通过NLRP3炎症小体激活引发细胞焦亡。

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  HIV：CARD8炎症小体被鉴定为HIV蛋白酶诱导CD4⁺T细胞死亡的关键介质，基因敲除可保护T细胞。

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  疟疾：人源化红细胞模型揭示寄生虫通过劫持补体调节蛋白实现免疫逃逸。

  肿瘤免疫：MISTRG6小鼠支持患者来源肿瘤异种移植(PDX)与自体免疫系统共培养，再现TME中TREM2⁺巨噬细胞的免疫抑制特征，并验证抗VEGFA疗法效果。

这项研究标志着人类免疫学研究范式的重大转变。通过整合多基因编辑、组织工程和多组学分析，人源化小鼠模型首次在单动物体内实现了人类免疫系统与器官微环境的协同重建。其核心价值在于：1）破解了HIV、疟原虫等人类特异性病原体的研究困局；2）为基因治疗（如镰状细胞病）提供了可靠测试平台；3）通过CRISPR编辑人类HSPCs建立了因果验证体系。特别值得注意的是，单细胞转录组分析证实人源化小鼠的库普弗细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与人类原代细胞具有高度相似的基因表达谱，这为转化医学研究提供了关键质量保证。随着类器官技术和诱导多能干细胞(iPSCs)的发展，未来有望实现全人源化"患者替身"模型的个性化定制，最终弥合基础发现与临床应用间的鸿沟。