先天与适应性免疫系统的双向通讯机制：记忆T细胞作为先天免疫新激活剂在感染防御与自身免疫中的双重作用

推荐：本文系统阐述了记忆T细胞通过肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)配体-受体相互作用激活先天免疫系统的新机制，揭示了其在抗病原体二次应答中的保护作用及在自身免疫疾病中的致病性。研究突破性地提出记忆T细胞可作为微生物替代信号，通过CD40L-CD40和TNF-TNFR等通路诱导DC产生IL-6、IL-1β等细胞因子，为疫苗开发与自身免疫治疗提供新靶点。

　　

免疫系统如同人体的精锐部队，其中先天免疫部队负责快速识别入侵者，而适应性免疫部队则能精准记住敌人特征。传统认知中，信息流动是单向的——先天免疫通过树突状细胞(DC)向T细胞传递敌情。但近年研究发现，记忆T细胞竟能"反客为主"，在二次感染时直接激活先天免疫系统，这种双向通讯机制在防御病原体同时，也可能导致自身免疫疾病等严重后果。

为揭示这一机制，研究人员在《Annual Review of Immunology》发表综述，系统解析了记忆T细胞作为"微生物替代信号"激活先天免疫的分子通路。研究采用多组学分析结合基因敲除模型，通过体外共培养实验、流式细胞术检测细胞亚群，以及临床样本分析（包括自身免疫病患者和移植受者），重点探讨了TNFSF/TNFRSF家族分子在免疫串话中的核心作用。

CLASSICAL TRANSFER OF INFORMATION: INNATE CONTROL OF ADAPTIVE IMMUNITY

研究首先回顾经典理论：DC通过模式识别受体(PRR)感知病原体后，提供MHC-肽复合物、共刺激分子和细胞因子三重信号激活初始T细胞。cDC1和cDC2亚群分别驱动Th1和Th2/Th17分化，这种精准调控确保免疫应答针对外来抗原。

REVERSE FLOW OF INFORMATION: ADAPTIVE INSTRUCTION OF INNATE IMMUNITY

突破性发现显示，记忆T细胞(Tmem)通过独特机制激活先天免疫：

1. 1.

   抗原再刺激时，CD4⁺ Tmem通过TNF和FasL分别激活DC的TNFR和Fas通路，诱导IL-1β分泌（依赖caspase-8而非经典炎症小体）

2. 2.

   CD40L-CD40交互驱动DC产生IL-6/IL-12，形成正反馈环

3. 3.

   Th1、Th2、Th17亚群差异表达RANKL、LIGHT、TL1A等TNFSF配体，重现病原体特异的炎症环境

T CELL INSTRUCTION OF THE INNATE IMMUNE SYSTEM: IMPLICATIONS FOR HEALTH AND DISEASE

这种双向通讯具有双重意义：

保护作用方面：

• •

  记忆T细胞可绕过病原体免疫逃逸机制（如PRR抑制），通过TNFSF分子快速激活DC

• •

  流感康复者中，交叉反应性Tmem提供"异源保护"，解释疫苗广谱效果

病理危害方面：

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  自身免疫病中，自身反应性Tmem持续激活DC，导致IL-1β/IL-6驱动的慢性炎症

• •

  CAR-T治疗时，CD4⁺ CAR-T通过TNFSF分子诱发细胞因子释放综合征(CRS)

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  移植排斥中，供体反应性Tmem通过CD40L激活宿主DC，促进CD8⁺ T细胞 priming

该研究开创性提出"第五模块"先天激活机制，将Tmem-髓系细胞互作与传统PRR识别并列。这不仅解释了临床观察（如MyD88缺陷患者随年龄增长感染减轻），更为精准免疫干预指明方向：针对特定TNFSF成员（如选择性阻断TL1A-DR3通路治疗IBD），可在保留抗感染能力同时控制病理炎症。记忆T细胞这把"双刃剑"的调控，将成为感染、肿瘤、自身免疫疾病治疗的新突破口。