CD8 T细胞分化与检查点抑制剂应答的分子机制：癌症免疫治疗新靶点的探索

CD8 T细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但长期抗原刺激会导致其功能耗竭。本文系统综述了CD8 T细胞在慢性感染和癌症中的异质性分化机制，重点解析了TPEX（前体耗竭T细胞）和TEX（终末耗竭T细胞）亚群的分子特征及其对PD-1/PD-L1等检查点抑制剂治疗的响应机制，为优化癌症免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在癌症免疫治疗领域，CD8 T细胞的功能状态直接决定着治疗效果。然而这些"抗癌战士"在长期作战中往往会陷入"精疲力尽"的状态，表现为效应功能下降和PD-1、TIM-3等抑制性受体高表达。这种被称为T细胞耗竭（T cell exhaustion）的现象严重制约了免疫治疗的疗效，成为当前肿瘤免疫研究亟待解决的关键科学问题。

研究人员在《Annual Review of Immunology》发表的重要综述中，系统梳理了CD8 T细胞在慢性抗原刺激下的分化命运决定机制。通过整合单细胞测序、表观遗传分析和功能验证等关键技术，结合临床样本和动物模型研究，揭示了耗竭T细胞异质性亚群的分子特征及其对免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应规律。

CD8 T细胞分化与检查点抑制剂应答的分子机制

在急性免疫应答中，CD8 T细胞遵循明确的活化-分化路径：初始T细胞经TCR信号、共刺激、细胞因子和营养信号激活后，分化为效应T细胞（表达KLRG-1、CX3CR1）或记忆前体细胞（高表达IL-7R）。记忆T细胞又可分为循环记忆（中央记忆T_CM和效应记忆T_EM）和组织驻留记忆T_RM细胞，后者通过CD69、CD103等分子锚定在组织中。

慢性感染和癌症中的T细胞耗竭

持续抗原暴露会诱导CD8 T细胞进入耗竭状态，其特征是效应功能（IL-2、IFN-γ、TNF产生）下降、增殖能力减弱及PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受体持续高表达。值得注意的是，耗竭并非完全的功能丧失，而是T细胞在持续刺激下的一种适应性反应，既能维持一定的病原体/肿瘤控制，又可避免过度活化导致的免疫病理损伤。

耗竭T细胞的异质性

耗竭T细胞存在显著异质性，主要包括：

1）TPEX细胞：具有干细胞样特性，表达TCF-1、CXCR5、CD62L等记忆相关分子，具有自我更新和分化为效应细胞的能力；

2）TEX-EFF细胞：CX3CR1⁺效应样耗竭细胞，保留部分细胞毒功能；

3）TEX-TERM细胞：CD101⁺终末耗竭细胞，抑制性受体表达最高，功能最差。其中TPEX细胞是免疫检查点抑制剂的主要应答者。

肿瘤微环境中的T细胞特征

肿瘤浸润T细胞（TIL）同样呈现耗竭表型，但受肿瘤类型、免疫抑制微环境等因素影响更为复杂。除TPEX/TEX亚群外，肿瘤中还存在TRM样细胞（表达CD69、CD103）和旁观者T细胞。单细胞测序结合TCR分析证实，克隆扩增的TIL多为肿瘤特异性，且多呈现耗竭特征。

分子调控机制

转录调控：TOX、NR4A等介导耗竭程序；TCF-1、BCL6等维持TPEX干细胞性；BLIMP1、T-bet等促进终末分化。表观遗传：PBAF维持TPEX染色质开放状态；cBAF促进TEX效应分化；DNMT3A介导终末耗竭相关基因沉默。细胞因子：TGF-β维持TPEX但抑制效应功能；IL-2/IL-21信号平衡决定分化命运。

治疗意义

TPEX细胞存在于肿瘤引流淋巴结（tdLN）和肿瘤内三级淋巴结构中，通过与XCR1⁺ cDC1等APC相互作用获得维持信号。临床数据显示，TPEX细胞丰度与ICB疗效正相关。提高TPEX比例（如通过DNMT3A抑制）或增强其功能（如IL-2/抗PD-1双抗）可改善治疗效果。CAR-T细胞改造中过表达TCF-1或FOXO1也能增强持久性。

这项研究系统阐明了CD8 T细胞耗竭分化的分子机制和时空特征，为开发新一代免疫治疗策略提供了重要靶点。特别是TPEX细胞的鉴定和调控机制的解析，为克服当前免疫治疗耐药性问题指明了方向。未来通过多组学整合分析和精准免疫干预，有望实现T细胞功能的"重编程"，最终提高癌症免疫治疗的响应率和持久性。