肺炎中肺免疫应答的整合机制：从先天到适应性防御的协同作用

本文综述了肺炎中肺免疫系统的整合防御机制，研究人员系统探讨了先天免疫（如肺泡巨噬细胞AMs和中性粒细胞）与适应性免疫（如组织驻留记忆T细胞Trm）在呼吸道感染中的协同作用，揭示了训练免疫（trained immunity）和异型免疫保护的关键机制，为开发靶向肺局部免疫的干预策略提供了理论依据。该成果发表于《Annual Review of Immunology》，对理解肺炎易感性和优化疫苗设计具有重要意义。

　　

肺炎作为全球疾病负担最重的下呼吸道感染，其严重程度本质上由宿主免疫应答决定。尽管呼吸道病原体无处不在，但肺炎的发生却相对罕见——这凸显了肺免疫系统的精妙防御机制。然而当防御失效时，肺炎可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、败血症甚至死亡，幸存者还面临慢性肺病、心血管疾病等长期后遗症。更棘手的是，老年人和免疫缺陷人群对肺炎的易感性显著增加，而抗生素耐药性和新发呼吸道病毒（如SARS-CoV-2）的出现使得这一问题愈发严峻。在此背景下，深入理解肺免疫防御的整合机制成为解决临床困境的关键突破口。

研究人员在《Annual Review of Immunology》发表的重要综述，系统阐述了肺脏如何协调先天与适应性免疫来对抗呼吸道感染。通过整合大量最新研究成果，他们揭示了从黏膜清除到组织驻留记忆形成的多层次防御网络，特别强调了肺局部免疫应答的特殊性及其临床转化价值。

研究主要采用单细胞转录组分析揭示免疫细胞异质性，通过基因敲除小鼠模型验证特定免疫细胞（如CCR2⁺单核细胞）的功能，利用异源感染实验证明组织驻留记忆细胞的保护作用，并结合临床观察数据（如COVID-19患者免疫特征）验证基础研究发现。关键技术包括：流式细胞术分选肺免疫细胞亚群、多色免疫荧光示踪细胞迁移、类器官共培养系统研究上皮-免疫细胞互作，以及通过支气管肺泡灌洗获取人类AMs进行功能分析。

【先天免疫防御】

肺脏通过独特的结构防御（如黏液纤毛清除）和可溶性因子（如表面活性蛋白）构成第一道防线。当病原体突破这道防线后，肺泡巨噬细胞（AMs）作为"哨兵"通过模式识别受体（PRRs）快速响应，其清除微生物的能力与GM-CSF信号密切相关。研究发现AMs死亡是重症肺炎的标志，而存活AMs通过增殖和单核细胞分化实现补充。中性粒细胞作为最早到达的效应细胞，通过吞噬、活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）杀灭病原体，但其过度激活也会导致肺损伤。单细胞技术揭示了中性粒细胞在感染过程中的异质性，而生物钟基因调控其抗菌蛋白的昼夜节律性表达。

【适应性免疫】

在引流淋巴结启动的初级免疫应答虽缓慢但为系统免疫奠定基础。研究发现肺脏CD4⁺和CD8⁺组织驻留记忆T细胞（T_rm）以及驻留记忆B细胞（B_rm）构成局部防御核心。通过异型感染实验证实，既往感染肺叶的抵抗力比对照肺叶高数个数量级。值得注意的是，T_rm细胞通过MHC-II相互作用加速CD11c⁺细胞产生炎症因子，并刺激上皮细胞分泌CXCL5促进中性粒细胞招募，这种"加速"机制解释了为何经验肺脏能更快清除病原体。

【先天与适应性免疫的交汇】

研究揭示了二者相互调控的精密网络：①AMs的训练免疫表型部分依赖CD8⁺T细胞产生的IFN-γ；②上皮细胞通过CXCL16-CXCR6轴招募CD8⁺T_rm细胞至气道腔；③成纤维细胞通过ADAMTS4降解基质促进T细胞迁移。临床研究发现，抗细胞因子自身抗体（如抗IFN-α/β、抗GM-CSF）会破坏先天免疫，增加重症肺炎风险。而流感康复肺中持续活化的CD8⁺T细胞通过IFN-γ诱导巨噬细胞产生IL-1β，导致上皮异常增生和纤维化，这为理解肺炎后肺纤维化提供了新视角。

这项研究系统阐明了肺脏特有的"整合免疫防御"机制：从AMs的哨兵功能到T_rm细胞的加速应答，从训练免疫的代谢重编程到异型抗体的快速分泌。这些发现不仅解释了为何多数呼吸道感染能自限性痊愈，也为高危人群的免疫干预提供了新靶点——例如通过调节AMs的IFN-γR信号增强其杀菌能力，或通过靶向CXCR6增加T_rm细胞驻留。特别值得注意的是，研究揭示了肺局部免疫记忆与系统免疫的本质差异，这对开发黏膜疫苗（如经鼻接种）具有重要指导意义。未来研究需进一步明确不同病原体特异性训练免疫的表观遗传特征，以及如何平衡T_rm细胞保护性与致病性双重作用这一临床难题。