心房健康与心房颤动状态下电生理学及钙代谢的性别差异

《Annual Review of Physiology》：Sex Differences in Electrophysiology and Calcium Handling in Atrial Health and Fibrillation

性别差异在房颤发生机制、电生理特性、钙离子处理及临床治疗中的研究不足，需加强跨性别对比研究。

　　在心脏疾病的研究和治疗中，生物性别差异一直被忽视。然而，近年来对心脏病理生理学中性别差异的重视，促使科学界在研究和临床试验中纳入两性样本，从而推动了对心脏疾病研究的进展。然而，关于正常心脏生理中的性别差异，尤其是心房（atria）方面，我们仍知之甚少。心房是心脏中最常见的心律失常——心房颤动（atrial fibrillation, AF）的主要发生部位，而AF与结构、电生理和钙离子处理的重塑有关，这些改变可能导致患者的疾病负担和死亡率增加。尽管已知AF在男女之间的发病时间、患病率、临床表现和预后存在差异，但目前对AF发生的性别特异性基础表型仍缺乏深入了解。因此，本文综述了当前关于心房生理学中的性别差异、AF病理生理学的变化、性别差异的潜在机制以及针对性别特异性治疗策略的必要性。

心房在心脏功能中起着关键作用，负责心室的充盈，确保心脏周期中持续的血液流动。虽然心房功能随年龄增长而变得重要，但年龄也是AF发生风险增加的主要因素。AF表现为快速的心房节律和异常的电信号活动，目前影响全球约1%-2%的人群，预计到2050年将增长至1600万美国人。AF不仅会引发自身的疾病，还会通过中风、心肌梗死和心力衰竭等并发症增加死亡率。因此，了解AF的发生机制和性别差异，对于制定有效的治疗策略至关重要。

AF的发生机制尚未完全明确，但已知其包括结构、离子通道和钙离子处理的变化，这些变化可能导致心房内出现异常的电活动触发点，并形成易于发生心律失常的底物。电生理和钙离子处理的重塑在AF中起着关键作用，导致心房内出现早后除极（early afterdepolarizations, EADs）或晚后除极（delayed afterdepolarizations, DADs）。这些触发点如果能够同步产生去极化电流，就会克服周围心肌的“sink”效应，从而引发心律失常。此外，心房内纤维化和细胞间耦合的改变也会降低心房的复极化阈值和波长，使得心律失常得以持续。这些变化在AF的形成和维持中发挥重要作用。

尽管这些变化在AF中已被确认，但它们如何引发触发点和底物的形成仍不清楚。此外，性别差异在疾病的临床表现、病因和预后中也起到了重要作用。男性AF的发病年龄通常较早，但总体发病率与女性相似或更高，这可能与女性的寿命较长有关。然而，女性通常表现出非典型症状，这些症状限制了她们的生活质量，并且她们的AF与中风、心肌梗死等次生血栓事件相关的不良结果和死亡率更高。此外，治疗效果也存在性别差异。例如，男性接受消融治疗的成功率较高，而女性在接受抗心律失常药物如胺碘酮治疗时更容易出现病理性心动过缓，并且治疗效果较差，常常因不良反应而被终止。因此，性别差异在AF的治疗中是一个重要问题。

鉴于治疗成功与否可能依赖于潜在的心律失常底物，这表明AF在不同性别中存在内在差异，并强调了制定性别特异性治疗策略的必要性。然而，目前对性别差异的基本了解仍然有限。历史上，女性在基础研究和临床试验中的参与率较低，美国国家卫生研究院（NIH）直到1993年才要求临床研究中纳入女性，并在2014年要求基础研究中报告性别差异。尽管已有研究揭示了性别特异性因素在心房大小、循环激素和自主神经调节等方面的作用，但关于健康心房在性别之间的差异以及这些差异在AF中的变化仍知之甚少。因此，本文将探讨（a）当前关于心房生理学和AF病理生理学中的性别差异；（b）这些差异的潜在机制；以及（c）治疗方面的考虑因素。特别关注电生理学和钙离子处理，因为它们在通过兴奋-收缩耦合调节心房活动和AF的电生理变化中起着关键作用。

在正常心房电生理学中，心房的静息膜电位由钠（Na?）-钾（K?）ATP酶维持，该酶通过维持K?浓度梯度和膜对K?的通透性来调节电活动。心房的静息膜电位通常维持在?68 mV到?86 mV之间。在窦房结引发的心房肌细胞去极化过程中，电压门控钠通道（Nav）开放，导致Na?流入，从而引发动作电位（AP）的快速上升。随后，钠通道失活，而瞬时外向钾通道（Ito）和超快速外向钾通道（Ikur）则开放，促进部分复极化。膜电位的去极化导致L型钙通道（Ca?1.2）开放，从而引发Ca2?进入细胞，触发钙诱导钙释放（CICR）机制，释放钙离子至细胞质中，进而引发收缩。同时，钙离子的流出通过钠-钙交换器（NCX）和肌浆网钙ATP酶（SERCA）的共同作用，以维持心肌的快速舒张。

在正常心房中，男性和女性在心房大小、P波持续时间等方面存在差异。例如，女性的心房较小，这可能与其较小的体表面积有关。然而，随着年龄增长，男性和女性的P波持续时间都会延长，这可能与心房大小的变化和传导速度的减慢有关。尽管存在这些差异，左心房的血流动力学功能在男女之间是相似的。然而，关于心房传导速度的性别差异尚未明确，但已有研究发现，男性和女性在心房纤维化和相关基因表达方面存在相似性。此外，心房的有效不应期（ERP）在性别之间的差异也存在争议，有研究发现女性在月经周期前存在更短的ERP，而其他研究则发现其与男性相似。这种不一致可能与性别激素在月经周期中的波动有关，但尚未进行深入研究。

在细胞层面，心房的电生理学特性在性别之间存在差异。例如，男性心房肌细胞在APD、静息膜电位、AP幅度和最大AP上升速度等方面通常比女性更长或更大。此外，男性心房的钙离子处理能力可能也存在差异，这可能与心房的电活动和收缩力有关。例如，男性心房肌细胞的钙离子流入和流出机制可能不同，这可能影响其收缩力和心律失常的易感性。然而，关于心房钙离子处理的性别差异，目前的研究仍然有限，特别是在不同物种中的差异，可能因物种间的差异而有所不同。

性别差异在AF中的表现也受到多种因素的影响，包括激素调节。在心室肌细胞中，雌激素（estradiol）能够增加L型钙电流（Ica-L）并减少Ks、Kr、Ito和K1电流，从而延长APD并增加钙离子瞬时变化。相比之下，睾酮和孕酮则可能减少Ica-L，增加Ks电流，并缩短APD。然而，这些变化在不同物种中可能存在差异。例如，在某些研究中，睾酮在完整兔子心室中的应用并未观察到APD缩短，而在其他研究中，睾酮可能促进钙离子处理和心室肌细胞的重构。这些差异可能与不同物种的心房结构和电生理特性有关。

此外，性别差异在AF中的表现还可能受到自主神经系统的影响。例如，女性的心房活动主要由副交感神经系统调节，而男性则更多依赖交感神经系统。这种差异可能在年轻时较为明显，但随着年龄增长，由于性激素水平的下降，这种差异可能减弱。同时，雌激素在女性中可能具有保护心脏的作用，但绝经后雌激素水平的下降可能增加AF的风险。此外，男性和女性在AF中的不同表现可能与性激素水平的周期性波动有关，例如，在月经周期中，女性的性激素水平变化可能影响心律失常的发生。

在治疗方面，性别差异可能影响治疗效果和预后。例如，消融治疗在男性中通常较为成功，而女性可能因药物不良反应而较少接受抗心律失常药物治疗。此外，女性在接受抗心律失常药物治疗时，可能出现病理性心动过缓，而男性则较少出现这种情况。因此，针对性别特异性的治疗策略可能需要重新评估，以提高治疗效果并减少不良反应。

未来的研究应重点关注心房电生理学和钙离子处理的性别差异，以指导更有效的性别特异性治疗策略。这包括在基础科学和临床研究中更全面地纳入男性和女性样本，以及对性别差异在AF发生和发展中的机制进行深入探讨。此外，应考虑性别激素水平变化对心房电生理和钙离子处理的影响，以及性别激素治疗对AF易感性的影响。通过这些研究，可以更全面地了解AF在性别之间的差异，并为制定性别特异性治疗策略提供科学依据。