神经系统中由细胞自身调控的钙通道

《Annual Review of Physiology》：Store-Operated Calcium Channels in the Nervous System

钙离子信号传导机制及在神经系统中功能研究。本文系统综述了储存型钙离子通道（SOCE）的分子机制及其在神经功能与疾病中的重要作用。SOCE通过STIM蛋白感知内质网钙库耗竭，激活Orai1通道介导胞外钙离子流入，调控神经元兴奋性、突触可塑性和胶质细胞炎症反应。研究发现SOCE参与基因表达调控（如NFAT/NF-κB通路）、学习记忆形成（通过突触增强和 spine重塑），并影响阿尔茨海默病、癫痫、神经退行性疾病及疼痛等病理过程。靶向Orai/STIM通路为脑部疾病治疗提供新思路。

　　细胞内的钙离子信号传导机制是神经系统的复杂功能之一，其中一种关键的机制被称为“存储激活钙离子进入”（Store-operated Ca2? entry, SOCE）。SOCE通过细胞膜上的Orai家族钙通道，在细胞质内钙离子储备被耗尽后，从细胞外环境中摄取钙离子，从而维持细胞内钙离子平衡并触发一系列生理反应。这一机制不仅存在于免疫细胞，还广泛存在于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中。SOCE的激活涉及与内质网（endoplasmic reticulum, ER）钙离子传感器STIM1和STIM2的交互作用，通过一种独特的“内向外”门控过程，将钙离子通过细胞膜通道引入细胞质中。随着研究的深入，SOCE在神经系统中的作用逐渐被揭示，它不仅影响基因表达、神经元兴奋性、突触可塑性，还与行为调控密切相关。此外，SOCE还与多种神经系统疾病的发生和发展存在紧密联系，提示通过调控SOCE可能为治疗脑部疾病提供新的思路。

SOCE的基本原理是当细胞膜受体被激活时，会引发内质网钙离子的释放，导致内质网钙离子浓度下降。这种浓度变化被STIM1和STIM2感知，进而触发Orai通道的激活，使钙离子从细胞外进入细胞内。这一过程在神经系统中尤其重要，因为它不仅调节神经元和胶质细胞的钙离子水平，还影响这些细胞的功能表现。例如，在神经元中，SOCE参与调控神经元的兴奋性，影响突触传递和可塑性，而在星形胶质细胞中，它则调控炎症反应和能量代谢。因此，SOCE在神经系统中的作用是多方面的，其生理和病理机制值得进一步研究。

SOCE的发现和研究历史可以追溯到20世纪70年代，当时在鼠唾液腺细胞中首次观察到这种钙离子进入机制。随后，随着对免疫细胞中SOCE机制的深入研究，科学家们发现这种机制在神经系统中的普遍存在。特别是在T细胞和肥大细胞中，SOCE通过一种独特的钙离子释放激活钙离子通道（CRAC通道）被广泛研究。CRAC通道具有极高的钙离子选择性，低单位电导以及对大单价阳离子的低通透性，这些特性使其在神经系统中的钙离子调控中具有重要作用。2005年至2006年，科学家通过基因组学和分子生物学手段，成功鉴定了STIM1和Orai1为SOCE的关键组成部分。STIM1是位于内质网膜上的钙离子传感器，而Orai1则是CRAC通道的形成蛋白。STIM1和Orai1的结合不仅激活了钙离子通道，还通过其特有的结构域，如CRAC激活域（CAD）和STIM-Orai激活区域（SOAR），确保了钙离子的精准调控。

STIM1和Orai1的表达模式在神经系统中呈现出多样性。在小鼠中，STIM2在许多脑区的表达水平高于STIM1，尤其是在海马体和大脑皮层。然而，在人类中，STIM1的表达可能更为显著。此外，STIM蛋白存在多种剪接变体，如STIM1L、STIM1B和STIM1A，这些剪接变体在不同细胞类型和脑区中表现出不同的功能特性。例如，STIM1A通过增强钙离子依赖性失活（FCDI）和促进NFAT核转位，对SOCE的调控产生抑制作用，而STIM1L则可能促进SOCE的快速激活。这种剪接变体的多样性为SOCE的调控提供了丰富的可能性，也使得其在不同细胞类型中的功能表现更加复杂。

Orai1在神经系统中的功能同样具有多样性。它不仅是CRAC通道的核心组成，还参与了多种神经活动的调控，如神经元的兴奋性、突触传递和可塑性。研究表明，Orai1在神经元中通过调控电压门控钙离子通道（VGCC）的活性，间接影响神经元的兴奋性。在星形胶质细胞中，Orai1通过激活NFAT和NF-κB信号通路，促进炎症因子的表达，从而参与神经炎症过程。此外，Orai1还通过调节线粒体钙离子的摄入，影响能量代谢和细胞存活。在小鼠模型中，Orai1的缺失导致突触可塑性受损，表现为长时程增强（LTP）的减少和突触结构的变化，这些发现表明Orai1在突触功能的维持中具有重要作用。

SOCE在神经系统中的作用不仅限于生理调控，还与多种神经系统疾病密切相关。例如，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中，STIM1和STIM2的表达水平发生变化，导致SOCE功能受损。这种变化可能与突触可塑性的减弱、神经元兴奋性的异常以及神经炎症的增加有关。研究发现，阿尔茨海默病患者脑组织中STIM1的表达显著降低，而过表达STIM1或抑制γ-分泌酶活性可以部分恢复这些异常，这表明STIM1和SOCE在阿尔茨海默病的发病机制中可能扮演重要角色。在癫痫（Epilepsy）模型中，Orai1的缺失导致抑制性神经元的兴奋性增强，从而增加癫痫发作的频率，这提示SOCE在维持神经元平衡方面具有关键作用。此外，神经退行性运动疾病如脊髓小脑性共济失调（SCAs）和帕金森病（Parkinson's disease）中，SOCE也被认为是潜在的致病因素之一。这些疾病中，Orai1和STIM1的表达异常，可能通过影响钙离子稳态和细胞代谢，进一步加剧神经元的损伤。

除了神经系统疾病，SOCE还与情绪障碍（如抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症）相关。研究表明，SOCE通过调控星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症反应，影响脑内的炎症水平，从而参与情绪障碍的病理过程。例如，在急性抑郁症模型中，星形胶质细胞中Orai1的缺失导致炎症因子的表达减少，从而减轻抑郁样行为。这表明，针对SOCE的调控可能为治疗情绪障碍提供新的策略。此外，SOCE在神经病理性疼痛（neuropathic pain）中的作用也引起了广泛关注。研究表明，Orai1的缺失可以减少脊髓背角神经元和背根神经节（DRG）神经元的超兴奋性，从而缓解疼痛症状。然而，这一效应在性别之间表现出显著差异，男性小鼠的疼痛敏感性明显低于女性小鼠，这提示SOCE的调控可能受到性别特异性因子的影响。

尽管SOCE的研究取得了显著进展，但仍有许多未解之谜。例如，Orai和STIM蛋白在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的具体定位和功能分工仍需进一步探索。此外，SOCE的调控机制，包括其与突触释放机制的相互作用、与细胞代谢的关联，以及其在不同脑区中的表达差异，都是当前研究的热点。随着新的成像技术、三维类器官培养和诱导多能干细胞（iPSC）模型的发展，未来的研究有望更全面地揭示SOCE在神经系统中的功能和调控机制。这不仅有助于理解SOCE在健康脑功能中的作用，还将为治疗神经系统疾病提供新的理论依据和干预手段。总之，SOCE作为一种关键的钙离子调控机制，在神经系统中发挥着重要作用，其生理和病理功能的深入研究对于揭示神经活动的复杂调控网络和开发新型治疗策略具有重要意义。