上皮Na+通道、免疫细胞与盐分

《Annual Review of Physiology》：Epithelial Na+ Channels, Immune Cells, and Salt

ENaC通道通过调节钠离子转运影响血压，其非上皮组织表达（如血管内皮和免疫细胞）与高血压发展相关。在树突状细胞中，高钠激活ENaC引发NADPH氧化酶通路，导致IsOGs生成和免疫细胞活化，释放IL-17、TNF-α等炎症因子，促进血管损伤和高血压。基因研究显示SCNN1D亚型变异与血压显著相关。

　　钠离子通道（ENaC）在调节血压方面起着重要作用，尤其是在肾脏的远端肾小管中。ENaC不仅在上皮组织中表达，还被发现存在于非上皮组织中，其活动可能影响血压调节机制。这种通道的结构由三个主要亚基α、β和γ组成，它们在细胞膜上形成一个通道孔，允许钠离子通过，同时限制钾离子的通透性。这些亚基之间通过特定的相互作用调控通道的开放状态，并且在某些情况下，可以被蛋白酶切割，从而改变其功能特性。例如，蛋白酶在特定位置对α和γ亚基进行切割，释放出抑制性结构域，使通道进入更高活性状态。这种机制在多种生理和病理条件下都可能发挥作用，包括高血压的形成。

ENaC的调控涉及多个复杂的信号通路。其中，醛固酮是一个重要的调控因子，它通过激活醛固酮受体来增加ENaC的表达，进而促进钠离子的重吸收。此外，SGK1（血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶1）在ENaC的激活中也扮演关键角色。SGK1通过磷酸化Nedd4-2（一种泛素连接酶）来阻止其对ENaC的泛素化和内吞作用，从而维持通道的活性。这一过程可能与钠离子的自抑制有关，即当钠离子浓度较低时，通道会被抑制，而当钠离子浓度较高时，这种抑制作用会被解除，从而促进通道的开放。

除了直接调控钠离子重吸收外，ENaC还在免疫系统中发挥重要作用。在抗原呈递树突状细胞中，ENaC依赖的钠离子感知机制可以触发一系列信号通路，最终导致T细胞激活并释放促炎性细胞因子，从而增加血压。这一发现表明，ENaC不仅在肾脏中起作用，还可能通过免疫途径影响血压调节。此外，高钠摄入还可能通过激活NLRP3炎症小体来引发炎症反应，这种炎症小体在多种病理状态下被激活，如高血压、心血管疾病和肾脏损伤。钠离子进入树突状细胞后，会通过钠/钙交换器引起钙离子内流，进而激活蛋白激酶C和NADPH氧化酶，导致活性氧（ROS）的生成，最终激活NLRP3炎症小体并促进促炎性细胞因子的释放。

ENaC的表达不仅限于肾脏，还在其他组织中存在，如肺、肠道、血管内皮细胞和血管平滑肌。这些组织中的ENaC可能参与局部钠离子平衡的调节，影响体液容量和血压。例如，在肺部，ENaC有助于维持气道表面液体的体积，从而影响黏液纤毛清除功能；在肠道中，它可能影响钠离子的吸收和排泄。在血管平滑肌中，ENaC可能作为机械传感器，参与血管张力的调节。而在某些非上皮组织中，如人类单核细胞和血管系统，ENaC的表达可能与免疫反应和炎症有关，特别是在高钠环境中。

钠离子在免疫细胞中的积累可能通过多种机制影响血压。研究表明，钠离子浓度的升高可以促进免疫细胞的激活，例如树突状细胞和T细胞。这种激活可能通过不同的信号通路发生，如通过SGK1和NFAT5（核因子激活T细胞5）的信号传导。SGK1的激活不仅影响ENaC的表达，还可能通过调节T细胞分化，促进Th17细胞（T辅助细胞17）的形成，这些细胞在炎症反应中发挥重要作用，进而影响血管和肾脏的结构和功能。此外，钠离子的积累还可能通过促进脂质氧化产物如异色拉嗪（IsoLGs）的形成，激活免疫反应并导致炎症，从而促进高血压的发展。

在基因层面，ENaC的变异可能与血压调节有关。通过全基因组测序和序列核关联测试，研究发现某些ENaC亚基（如SCNN1D）的低频变异与多种血压指标（如收缩压、舒张压、脉压和平均动脉压）相关。这些变异可能影响ENaC的功能，从而在人群中较为普遍地与高血压相关。然而，具体的变异类型及其对血压的影响机制仍需进一步研究，尤其是在人类单核细胞中的作用。

总体而言，ENaC在调节血压中的作用远不止于其在肾脏中的经典功能。它通过多种机制，包括钠离子重吸收、免疫激活和炎症反应，参与血压的调控。这些机制可能相互关联，共同影响心血管系统的稳态。未来的研究需要更深入地探讨ENaC在不同组织中的具体作用，以及其在高血压等疾病中的潜在治疗价值。理解这些复杂的调控网络，有助于开发新的治疗策略，以应对与钠离子代谢和免疫激活相关的高血压问题。