遗传性髓系肿瘤的易感性：发病机制与临床意义

《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Inherited Predispositions to Myeloid Neoplasms: Pathogenesis and Clinical Implications

髓系肿瘤与germline遗传变异相关，包括RUNX1、ETV6、ANKRD26等基因，这些变异影响血小板生成和髓系细胞分化，并可能导致骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。WHO将此类肿瘤单独分类，需结合分子诊断和遗传咨询进行筛查和管理。

　　我的血液系统中的一些疾病，如髓系肿瘤，往往与遗传性易感性有关。这些遗传性改变可能涉及多种基因，这些基因在造血系统的发展和分化中起着关键作用。某些遗传性变异还可能与血小板功能障碍并存，从而增加了这些疾病的发病风险。此外，遗传性易感性还与多种其他综合征相关，包括与SAMD9/SAMD9L相关的易感性、GATA2缺乏症、RASopathy、核糖体病、端粒生物学障碍、范可尼综合征、严重先天性中性粒细胞减少症、唐氏综合征等。在第五版的《世界卫生组织（WHO）》关于造血和淋巴组织肿瘤分类的系列中，已将与遗传性易感性相关的髓系肿瘤作为一个独立的类别进行了确认。本文将回顾这一类别中的某些疾病，以及其他相关的状况，重点强调疾病的分子发病机制和伴随的体细胞改变。最后，我们将概述如何建立这些遗传性疾病的分子诊断，并提供对相关血液系统疾病筛查和管理的一般建议。

### 髓系肿瘤与遗传性易感性及预存血小板疾病

一些遗传性改变会影响髓系肿瘤的发生，例如在RUNX1、ANKRD26、ETV6、CEBPA和RUNX1等基因中的改变。这些遗传性改变通常以常染色体显性方式遗传，并且存在不同程度的表达。RUNX1编码核心结合因子（CBF）的α亚基，它在血小板生成过程中起着重要作用。RUNX1的失活或显性负性变异会导致血小板减少症和家族性血小板疾病，从而增加髓系肿瘤的发病风险。这种遗传性改变在临床表现上存在显著的表型异质性，可能是由于不完全外显率所致。携带RUNX1遗传性改变的个体，其发展髓系恶性肿瘤的风险估计为40%，而这些肿瘤可以在广泛的年龄范围内发生（中位年龄为29岁，年龄范围为2-72岁）。最常见的恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）和慢性髓系单核细胞白血病（CMML），而T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）等淋巴系肿瘤也有报道。

对于与遗传性改变相关的髓系肿瘤，研究表明其体细胞改变的特征与其他类型的髓系肿瘤不同。例如，携带RUNX1遗传性改变的AML更可能表现出与GATA结合蛋白2（GATA2）和RUNX1的第二等位基因相关的体细胞改变。此外，这些AML通常较少涉及与克隆性造血潜能（CHP）或表观遗传调控相关的改变，如DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）。尽管曾有研究报道RUNX1遗传性改变在RUNX1改变的AML患者中高达30%的频率，但后续研究显示其频率较低，约为8%-10%。这提示RUNX1的遗传性改变可能与体细胞改变之间存在复杂的相互作用，需要进一步研究以明确其在疾病发生中的具体作用。

### ANKRD26相关血小板减少症

ANKRD26基因的改变通常发生在其启动子区域的5'非翻译区（5'UTR），这些改变与家族性血小板减少症相关，并增加髓系肿瘤的发病风险。这些改变以常染色体显性方式遗传，但表达可能不完全。携带ANKRD26遗传性改变的个体，通常表现为血小板减少，但血小板大小正常。出血症状可能轻微或不存在，血小板聚集研究通常在正常范围内。这些个体发展血液系统恶性肿瘤的终身风险估计为8%，可以在广泛的年龄范围内发生（从1岁到84岁）。最常见的恶性肿瘤包括MDS、AML、慢性髓系白血病（CML）和较少见的淋巴系肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）。然而，与ANKRD26遗传性改变相关的血液系统肿瘤的体细胞改变谱尚未完全阐明。

ANKRD26位于染色体10p12.1，编码一个含有N端锚蛋白重复结构域的蛋白质，该结构域在巨核细胞生成中起着重要作用。已知的ANKRD26遗传性改变通常是启动子区域的单核苷酸变异（SNVs）和插入/缺失（indels）。这些改变可能在靶向测序中被遗漏，除非测序覆盖了启动子区域。此外，这些变异可能无法通过全外显子测序识别，这取决于测序的覆盖情况。这些启动子变异会干扰转录抑制因子如RUNX1和FLI1的结合，这些因子通常在巨核细胞生成的后期起作用，导致ANKRD26表达被沉默。巨核细胞中持续的ANKRD26表达可能与血小板生成素/血小板增殖（TPO/MPL）病毒癌基因的信号通路激活有关，从而通过不同的下游通路驱动血小板减少症。

### ETV6相关血小板减少症与髓系肿瘤易感性

ETV6基因的失活改变与家族性血小板减少症相关，并且增加了淋巴系和髓系肿瘤的发病风险。这些改变通常以常染色体显性方式遗传，具有较高的外显率。ETV6蛋白是ETS转录因子家族中的一种转录抑制因子，对巨核细胞生成和血小板形成至关重要。ETV6的结构包括N端的pointed结构域（PNT）、中央的linker结构域和C端的ETS DNA结合结构域。ETV6通过其ETS DNA结合结构域与目标基因启动子中的高度保守的5'GGA(A/T)3'序列结合。PNT结构域还参与ETV6自身的二聚化或与其他转录因子如FLI1的相互作用，这种多聚化对于高亲和力的DNA结合和转录抑制功能至关重要。ETV6与核心抑制因子如HDAC3、NCOR和Sin3A组成的转录复合体可能影响目标启动子处组蛋白乙酰化和染色质凝聚，从而调节基因表达。

ETV6在巨核细胞生成中起着重要作用。ETV6的转录靶标包括编码巨核细胞/血小板糖蛋白1bα和糖蛋白IX的基因。此外，ETV6还抑制另一个重要的ETS转录因子FLI1的转录活性，该因子对于血小板生成和巨核细胞生成至关重要，可能通过直接相互作用实现。在小鼠模型中，ETV6的条件性敲除导致巨核细胞集落形成细胞增加，伴随血小板减少，这表明ETV6在巨核细胞成熟过程中具有关键作用。此外，ETV6可能还影响其他造血细胞系的发育，例如在成年小鼠中，ETV6的缺失导致骨髓中造血干细胞显著减少，但短暂性前体细胞相对不受影响。

ETV6的遗传性改变可以是多种类型，包括错义、无义、剪接位点、以及移码或非移码的插入/缺失（indels）。尽管大多数是错义改变，但无义改变、移码改变和缺失也被观察到。这些改变可能通过干扰ETV6的DNA结合结构域或导致其蛋白截断，从而影响其正常的核定位和DNA结合能力。这种遗传性改变可能导致ETV6的转录活性受损，进而影响巨核细胞和血小板的生成，最终增加髓系肿瘤的发病风险。

### 无预存血小板疾病的髓系肿瘤遗传性易感性

某些遗传性改变并不涉及预存的血小板疾病，而是直接导致髓系肿瘤的易感性。例如，CEBPA基因的改变与家族性AML相关，这些改变以常染色体显性方式遗传，但表达具有可变性。CEBPA编码一种重要的转录因子，对粒细胞生成至关重要。CEBPA的改变可能包括N端的移码改变或C端的插入/缺失，这些改变可能影响其正常的转录调控功能。CEBPA的遗传性改变可能导致其在DNA结合和转录调控中的功能受损，从而增加AML的发病风险。

CEBPA相关的家族性AML通常表现为早发的AML，其发病年龄早于偶然获得CEBPA改变的AML患者。此外，携带CEBPA遗传性改变的AML患者往往具有较好的预后。这种现象可能与CEBPA在髓系肿瘤中的作用有关，例如它在髓系细胞的分化和功能中起着关键作用。CEBPA的改变可能通过影响粒细胞生成相关的信号通路，从而导致AML的发生。此外，CEBPA的改变还可能通过干扰巨核细胞生成，间接影响血液系统的稳定性。

### DDX41相关家族性MDS和AML

DDX41基因的失活改变与家族性MDS和AML相关，这些改变通常以常染色体显性方式遗传，尽管患者可能没有显著的家族史。DDX41编码一种属于DEAD-box螺旋酶家族的蛋白质，其功能尚未完全阐明，但可能通过与双链DNA（dsDNA）和DNA-RNA杂交体的相互作用实现。DDX41在细胞核中可能参与前mRNA剪接和小核仁RNA（snoRNA）的加工，通过与剪接体的相互作用促进核糖体蛋白基因中包含snoRNA的内含子的切除。在细胞质中，DDX41可能通过调节环状GMP-AMP合成酶（cGAS）的活性，影响先天免疫系统I型干扰素（IFN）反应，从而改变dsDNA与单链DNA（ssDNA）的相对比例。

携带DDX41遗传性改变的个体可能在早期出现轻度的血细胞减少或巨细胞增多。这些个体的髓系肿瘤通常在成年后发生，且患者往往没有显著的家族史。与DDX41相关的髓系肿瘤，如MDS和AML，通常在成年后出现，而这些肿瘤的遗传性改变可能与体细胞改变共同作用，导致疾病的发生。此外，这些肿瘤的体细胞改变可能包括在ASXL1、CUX1、TP53、DNMT3A和TET2中的反复突变，这些突变可能进一步促进肿瘤的发展。

### RAS-MAPK通路相关的遗传性易感性

RAS-MAPK通路的基因改变与一系列遗传性综合征有关，这些综合征被称为RASopathy。这些综合征通常以常染色体显性方式遗传，并且具有可变的外显率。这些改变可能导致造血系统的恶性肿瘤，包括幼年性髓系单核细胞白血病（JMML），这是一种在儿童中常见的侵袭性恶性肿瘤，特征是外周血、脾脏、骨髓和其他组织中髓系细胞的增殖。尽管JMML的改变通常为体细胞改变，但某些情况下，类似的改变可能以遗传性方式存在，导致髓系细胞的异常增殖。

最常见的RASopathy是诺曼综合征（Noonan syndrome），其中儿童常携带PTPN11基因的遗传性改变。除了综合征性的表型表现，诺曼综合征的儿童也可能发展出类似JMML的髓系细胞增殖。这种现象可能与PTPN11基因的改变有关，而这些改变可能影响RAS-MAPK通路的活性。此外，其他RASopathy可能由CBL、NF1、NRAS、HRAS、SHOC2等基因的遗传性改变引起。然而，这些综合征是否与髓系细胞增殖有关存在差异，某些情况下可能需要进一步的遗传和分子分析以确定其具体影响。

### 唐氏综合征

唐氏综合征（Down syndrome）是由于染色体21三体引起的遗传性疾病，其发病率约为每1000个活产中1.4例。唐氏综合征的患者通常具有较高的发展髓系肿瘤的风险，包括髓系肿瘤（ML-DS）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。唐氏综合征的患者在出生后数周内可能发展出暂时性异常髓系生成（TAM），这通常在出生后的第一周内发生，并且几乎总是在出生后的前两个月内出现。大多数TAM病例在出生后的前三个月内自行缓解，但约20%-30%的TAM患者可能发展为ML-DS。ML-DS通常在出生后的2-4年内发生，而其总体生存率低于非唐氏综合征的儿童（70% vs 89%）。这可能与唐氏综合征患者中较高的治疗相关毒性、感染风险以及可能的遗传改变有关。

TAM和ML-DS的发生可能与多个转化事件有关。首先，染色体21三体在这些患者中发生，导致胎儿肝脏中巨核细胞前体的异常增殖。随后，体细胞GATA结合蛋白1（GATA1）的改变可能阻碍巨核细胞分化。GATA1是一种重要的转录因子，对正常红细胞生成和巨核细胞生成至关重要。大多数体细胞GATA1改变包括在基因第2外显子中的插入、缺失或重复，以及在第3外显子中的较小比例改变。这些改变可能导致GATA1蛋白的截断，从而失去其转录激活结构域，但保留其DNA结合的锌指结构域。这种截断蛋白可能通过干扰目标基因的表达，导致血小板生成的异常。此外，ML-DS中观察到的较短的RUNX1A等位基因的表达可能与截断的GATA1蛋白共同作用，通过与MYC:MAX复合物的相互作用，诱导致癌程序。

### 波姆综合征

波姆综合征（Bloom syndrome）是一种由BLM基因的失活改变引起的遗传性综合征，BLM编码一种DNA螺旋酶。这些改变通常以常染色体隐性方式遗传，导致DNA双链交叉连接（ICLs）的修复缺陷，从而增加淋巴系和髓系肿瘤的发病风险。波姆综合征的特征包括生长迟缓、光敏感性皮肤改变、免疫缺陷、胰岛素抵抗以及多种癌症的易感性，包括血液系统恶性肿瘤。其标志性的病理特征是姐妹染色体交换（SCEs）的高频率，这提示DNA修复机制的异常。波姆综合征的平均发病率约为每136,000个新生儿中1例，且在亚什肯纳兹犹太人群中更为常见。

波姆综合征的诊断可以通过遗传性基因检测或染色体断裂研究来实现。基因检测可以确认由BLM基因的遗传性改变导致的波姆综合征，而染色体断裂研究则可以用于检测染色体21长臂上的RUNX1/AML1区域的改变。此外，波姆综合征的患者在骨髓中可能表现出染色体1q或3q的增殖，以及7或7q的缺失。这些改变可能与BLM基因的遗传性改变共同作用，导致髓系肿瘤的发生。

### 遗传性骨髓衰竭综合征

遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）是一类由基因改变导致的多系统疾病，这些改变可能导致端粒长度缩短。这些综合征包括经典型波姆综合征（DC）、Hoyeraal-Hreidarsson综合征、Revesz综合征和Coats plus综合征。这些综合征的诊断通常依赖于分子检测或端粒长度评估，因为它们的表型表现具有高度的变异性。例如，经典型波姆综合征的患者通常在30岁前出现骨髓衰竭，这可能导致MDS和AML的发生。

端粒生物学障碍（TBDs）是一类由基因改变导致的遗传性疾病，这些改变影响端粒的长度和功能，从而导致多种临床表现。TBDs包括经典型波姆综合征、Hoyeraal-Hreidarsson综合征、Revesz综合征和Coats plus综合征。这些综合征的诊断通常需要分子检测或端粒长度评估，因为它们的表型表现具有高度的变异性。例如，经典型波姆综合征的患者通常表现出异常的皮肤色素、指甲发育不良和口腔白斑，同时可能伴有骨髓衰竭、肺纤维化、肝病和鳞状细胞癌（SCC）等其他临床表现。

### 核糖体病

核糖体病是一类由于核糖体合成和功能障碍导致的遗传性疾病，其临床表现多样。其中，与血液系统表现相关的核糖体病包括钻石-黑fan综合征（DBA）、Shwachman-Diamond综合征（SDS）和X染色体相关的波姆综合征。这些疾病通常由特定基因的改变引起，例如在DBA中，超过20个核糖体蛋白基因的改变可能与该病相关。

核糖体病的分子发病机制涉及多种信号通路的异常。例如，DBA的患者通常携带GATA1基因的改变，该基因编码一种对红细胞分化至关重要的转录因子。此外，X染色体相关的波姆综合征可能涉及DKC1基因的改变，该基因在端粒长度调节中起着重要作用。这些基因的改变可能导致核糖体功能障碍，从而影响细胞的正常生成和功能，最终导致血细胞减少和髓系肿瘤的发生。

### 严重先天性中性粒细胞减少症

严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）是一种罕见的疾病，其发病率估计为每百万人口中3至8.5例。这种疾病通常表现为髓系前体细胞的成熟阻滞，导致中性粒细胞数量减少，从而增加感染的风险。SCN的治疗通常包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用，但长期使用可能增加发展为MDS或AML的风险，特别是那些携带CSF3R基因体细胞改变的患者。

SCN的分子发病机制涉及多种基因的改变，例如ELANE基因，该基因编码中性粒细胞弹性蛋白酶，一种对中性粒细胞功能至关重要的蛋白酶。ELANE的改变可能导致中性粒细胞弹性蛋白酶的错误折叠，从而引发中性粒细胞前体的凋亡和过早死亡。此外，HAX1基因的改变可能导致线粒体功能障碍，从而触发中性粒细胞的凋亡。其他与SCN相关的基因还包括CLPB，这些基因的改变可能导致中性粒细胞生成的异常。

### 诊断与管理

对于具有遗传性易感性的髓系肿瘤患者，分子诊断是关键。通过基因检测和遗传咨询，可以识别携带遗传性改变的个体。全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES）等技术可以用于识别各种类型的遗传性改变，包括单核苷酸变异（SNVs）、插入/缺失（indels）和染色体拷贝数变异（CNVs）。此外，对于某些基因，如RUNX1、ANKRD26和ETV6，靶向测序可能更有效，因为这些基因的改变通常集中在特定的区域。

在管理这些遗传性易感性相关的髓系肿瘤时，需要考虑多种因素。例如，对于骨髓衰竭综合征（BMF）的患者，初始的血常规、骨髓穿刺和活检，以及染色体分析和荧光原位杂交（FISH）是常见的评估方法。评估的频率取决于BMF的严重程度、是否存在克隆性染色体异常以及疾病进展的迹象。造血干细胞移植（HCT）是治疗BMF的唯一根治方法，而雄激素治疗则是另一种可行的选择。此外，定期进行骨髓检查对于评估可能的MDS进展至关重要，因为骨髓中发现的低细胞性和细胞形态异常可能与MDS重叠。因此，综合的临床、形态学和分子分析是确诊MDS的关键。

### 结论

遗传性易感性相关的髓系肿瘤是一类复杂的疾病，涉及多种基因和通路的改变。这些改变可能影响造血干细胞的发育、分化和功能，从而导致髓系肿瘤的发生。尽管已知某些基因与这些疾病相关，但基因型-表型关联的研究仍在继续，以进一步揭示这些疾病的分子机制。对于这些疾病的诊断和管理，分子检测和遗传咨询是不可或缺的工具。此外，随着全基因组测序等技术的发展，新的潜在遗传性病因可能被发现，从而为这些疾病的治疗提供新的思路。继续研究这些遗传性改变相关的体细胞改变，可能有助于开发新的治疗方法，提高这些疾病患者的生存率和生活质量。