炎症在射血分数保留型心代谢性心力衰竭中的作用

《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Contributions of Inflammation to Cardiometabolic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

HFpEF由肥胖、衰老及代谢紊乱引发，涉及炎症与免疫细胞异常活化，现有抗炎治疗无效，代谢干预（如SGLT2抑制剂、NAD补充）可能通过调节脂质代谢、抑制NLRP3炎症小体和改善钙信号实现疗效，需针对亚型精准治疗。

　　心力衰竭是一种严重的全球性健康问题，影响着超过6000万人，其中最常见的一种形式是射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。尽管HFpEF的成因多种多样，但其中最普遍的形式是与代谢相关的表现。肥胖和衰老被发现与全身性炎症密切相关，这种炎症被认为是HFpEF病理生理机制中的关键因素。免疫细胞在心脏中的积累，受代谢变化的驱动，会加剧心脏的炎症和纤维化。然而，尽管已有广泛的抗炎治疗手段，其在改善患者预后方面并未取得显著成效。因此，深入理解代谢性及年龄相关炎症的复杂性对于开发更具针对性的干预措施至关重要。

HFpEF的特征包括舒张功能障碍，这主要由心肌被动僵硬、微血管功能障碍和代谢疾病引起。伴随的心脏结构异常包括左心房扩大和左心室向心性肥厚。通过对表型数据进行聚类分析，研究者发现HFpEF可能与三种主要的全身性疾病有关：与年龄和慢性肾病相关的“心肾”表型，与自身免疫和类风湿性关节炎相关的“炎症”表型，以及与系统性代谢疾病相关的“心代谢”表型。HFpEF的临床异质性使得针对其治疗进展缓慢，因为不同基础疾病的患者预后各异，对治疗的反应也不同。其中，最普遍的表型是“心代谢”表现，超过一半的HFpEF患者存在至少五种合并症，这给患者的治疗带来了挑战。

HFpEF的常见合并症包括衰老、肥胖、糖尿病、高血压和慢性肾病。这些因素共同作用，导致心脏和全身的炎症反应。传统的心力衰竭治疗方法，如神经激素拮抗、血流动力学卸载和广谱抗炎治疗，在HFpEF中的效果有限。因此，针对HFpEF的治疗策略正在向干预多重合并症相关的炎症和代谢压力转移。研究指出，炎症和代谢压力协同作用，例如脂肪组织通过改变全身脂肪酸和胰岛素敏感性，影响心脏代谢和炎症反应。这提示我们，治疗HFpEF需要同时考虑炎症和代谢因素。

在HFpEF中，血清促炎蛋白与不良临床结局相关，如TNFR1、uPAR和IGFBP7被发现是HFpEF患者合并症相关心脏功能障碍的重要介质。此外，炎症相关的肽如CRP、IL1RL1、GDF-15、ST2和五聚体蛋白3的水平在HFpEF中显著升高，相较于射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）更为明显。这表明，HFpEF和HFrEF中的炎症可能涉及不同的机制。血清中的纤维化生物标志物，如半乳糖凝集素-3、可溶性ST2和TIMP-1，与HFpEF患者的临床结局恶化和住院率增加相关。通过RNA测序确认，右心室活检显示HFpEF患者的细胞外基质重塑途径被显著上调，而这些途径的调控可能对改善心脏功能至关重要。

心脏中的免疫细胞激活是HFpEF的重要组成部分。心血管代谢压力会增加单核细胞的生成和招募，导致慢性心血管炎症。在HFpEF患者和实验性肥胖ZSF1大鼠中，内皮细胞上调E-选择素、ICAM1和VCAM1的表达，这些分子可以支持免疫细胞通过血管进入心肌。同时，免疫细胞在HFpEF中的炎症活动增强，使得系统和心肌中促炎细胞因子的水平升高，形成正反馈循环，进一步促进VCAM1和E-选择素的表达。遗传多态性在细胞粘附分子中已被发现与HFpEF风险增加相关。例如，在多民族动脉粥样硬化研究（MESA）中，ICAM1的错义突变rs5491与系统性高敏C反应蛋白（hsCRP）和TNFR1水平升高相关。此外，可溶性VCAM1在HFpEF患者中与新发HFpEF呈正相关，而与HFrEF无关。这些粘附分子的变化可能促进炎症和心脏功能障碍，而其抑制可能有助于改善心脏功能。

先天免疫系统中的巨噬细胞在维持健康心肌方面发挥核心作用。巨噬细胞能够清除死亡细胞和细胞碎片，包括心肌细胞释放的受损线粒体。在缺乏巨噬细胞的情况下，心肌细胞的线粒体功能受损，导致ATP生成减少。在HFpEF患者中，巨噬细胞的增殖可能促进心肌细胞存活，防止单核细胞进入心肌。然而，随着年龄增长，心肌驻留巨噬细胞会转变为衰老表型，被周围来源的巨噬细胞取代。HFpEF患者中升高的循环单核细胞可能与血管中上调的细胞粘附分子相互作用，并在心肌中积累。这些单核细胞分化为富含炎症、呼吸爆发和抗原处理途径的巨噬细胞。尽管右心室活检显示HFpEF患者心肌中存在CD68+巨噬细胞，但其来源和具体功能仍不清楚。

中性粒细胞是血液中最丰富的白细胞，作为组织损伤的第一响应者起着重要作用。中性粒细胞通过内皮细胞上的ICAM1进入心脏，可能与HFpEF的发病机制相关。一旦进入心脏，中性粒细胞会形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），响应损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白1（HMGB1）。NETs中释放的髓过氧化物酶（MPO）会催化活性氧（ROS）的生成，导致脂质过氧化。MPO驱动的氧化应激与HFpEF患者中微血管中性粒细胞水平升高相关。然而，目前尚不清楚激活的中性粒细胞在HFpEF发病机制中的具体作用，因此正在开展一项IIb/III期临床试验，评估MPO抑制对改善心血管结局的效果。

T细胞在HFpEF的发病机制中也可能起到一定作用。在心代谢HFpEF模型中，淋巴器官中CD4+CD44hiCD62Llo效应T细胞的积累与心肌CD4+干扰素γ+ T细胞浸润相关。这一现象与HFpEF患者外周血中CD4+TNFα+IFN-γ+ T细胞水平升高一致。这些激活的T细胞还表达慢性炎症标志物，如CD45RO和CD69。此外，T调节细胞（Tregs）在HFpEF和脂肪组织中可能功能受损。一些研究表明，Tregs的减少会进一步加剧炎症和胰岛素抵抗。其他研究则发现，循环中的CD4+CD25+Foxp3+ T细胞的抑制功能因CCR6表达而受损。尽管T细胞如何在HFpEF中被激活和招募尚不明确，但已有研究指出，T细胞在心脏中的作用可能不局限于特定的心脏抗原，而是与系统性炎症有关。

脂质代谢紊乱是HFpEF中的另一个重要因素。脂肪酸的异常代谢可能导致线粒体应激，进而引发炎症反应。HFpEF患者中观察到NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物利用度下降，这可能通过线粒体酶的过度乙酰化导致线粒体脂肪酸氧化减少。NAD前体如烟酰胺核糖（NR）在人体中补充可提高NAD水平，并在小鼠模型中显示出预防舒张功能障碍的潜力。这提示我们，NAD相关疗法可能成为HFpEF治疗的新方向。

生物活性脂质介质，如二十烷酸衍生物和环氧二十烷酸，通过脂氧合酶和环氧化酶（COX）途径生成，影响炎症和炎症缓解。阿司匹林作为COX抑制剂，曾被认为能降低心血管事件和死亡风险，但近期研究发现其在糖尿病、老年人和中度心血管疾病风险患者中的效果有限，甚至可能增加全因死亡率。这表明，针对COX的广谱抑制可能并不适合HFpEF的治疗。相反，抑制5-脂氧合酶可能有助于减少炎症性白三烯的积累，减缓动脉粥样硬化进展。然而，脂氧合酶活性并非全然有害，例如脂氧素通过抑制中性粒细胞浸润和促进巨噬细胞清除凋亡细胞，有助于炎症缓解。然而，随着年龄增长，这类促解炎介质的合成减少，可能加剧“炎症老化”（inflammaging）现象。

衰老和免疫细胞衰老是HFpEF的重要风险因素。随着年龄增长，细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP）信号，如细胞外基质（ECM）成分和促炎细胞因子，导致慢性无菌性低度炎症，即“炎症老化”。这一状态与HFpEF的发病机制密切相关，表现为固有免疫系统的持续激活和促炎介质如IL1β、IL-6、TNFα和CRP的水平升高。衰老细胞可通过表达p21（细胞周期抑制因子）被识别，尽管其在HFpEF中的作用尚未完全明确，但其与骨骼肌功能障碍的关联已被发现。

尽管广谱抗炎治疗在HFpEF中未取得显著疗效，但近期的临床试验显示代谢干预可能提供新的治疗机会。例如，SGLT2抑制剂在HFpEF患者中显示出改善症状、减少住院率和心血管死亡率的效果。这些药物通过减少系统性炎症和改善心脏能量代谢，可能对HFpEF产生积极影响。此外，SGLT2抑制剂还能减少CD36介导的脂质积累，增加血浆酮体水平，从而减少NLRP3炎性小体的激活。然而，这些药物的具体作用机制仍需进一步研究，以确定其是否直接作用于心肌细胞或免疫细胞，或者是否通过肾脏作用的间接效应实现治疗效果。

运动训练作为改善HFpEF患者预后的手段，也被认为是潜在的治疗策略。运动可以促进脂肪组织的代谢健康，减少炎症反应，并通过产生抗炎肌因子如肌生成素、鸢尾素和胰岛素样生长因子1，改善心脏功能。此外，GLP-1受体激动剂如西他列汀，通过减少脂肪组织体积，可能改善骨骼肌和心脏功能。这些药物在糖尿病治疗中已有应用，但其在HFpEF中的疗效仍需进一步验证。

总之，HFpEF作为一种与年龄和高合并症负担相关的综合征，其治疗需要综合考虑炎症和代谢因素。虽然广谱抗炎治疗尚未取得显著成效，但代谢干预，如SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，正在成为新的治疗方向。未来的研究应聚焦于识别HFpEF患者亚群，以制定更精准的治疗策略，同时探索免疫细胞激活、细胞外基质重塑和脂质代谢紊乱等机制，为HFpEF的治疗提供更深入的理论依据和临床应用。