《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Role of Fungi in Tumorigenesis: Promises and Challenges
编辑推荐：
The mycobiome influences cancer development through immune modulation, pathogenic metabolite production, and interactions with bacteria. Fungal dysbiosis is linked to pancreatic, colorectal, and head/neck cancers, where specific fungi like Malassezia and Aspergillus activate complement cascades (MBL/C3) or inflammatory pathways (IL-33/CARD9), promoting tumor growth. Antifungal therapies (e.g., amphotericin B) and probiotics may disrupt harmful fungal-bacterial interactions, though challenges remain in standardizing fungal sequencing protocols and understanding causal relationships. Key mechanisms include fungal evasion of immune detection, metabolite carcinogenesis, and immune-axis manipulation. Targeting the mycobiome via dietary changes,粪菌移植（FMT）， and antifungals offers therapeutic potential but requires further clinical validation and standardized analytical methods.
近年来，科学家们对人类体内微生物群落与健康和疾病之间的关系进行了深入研究，其中特别关注了真菌群落（mycobiome）的作用。真菌是人体微生物生态系统的重要组成部分，与细菌和病毒共同构成了人体的整体微生物群落。尽管真菌在人体内的数量远少于细菌，但其在维持免疫平衡和促进疾病发展中的角色却不可忽视。研究显示，真菌群落的失衡可能与多种慢性、非感染性疾病相关，例如肥胖、代谢紊乱以及癌症等。这种失衡不仅可能直接促进肿瘤的发生，还可能通过影响宿主的免疫反应间接参与疾病的发展。
在癌症研究领域，真菌群落与肿瘤微环境之间的相互作用逐渐成为关注的焦点。例如，胰腺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症中都发现了真菌的存在，它们可能通过激活补体系统或影响免疫反应来推动肿瘤进展。有趣的是，真菌和细菌之间也存在复杂的相互作用，这种互动可以诱导独特的宿主免疫反应，进一步影响癌症的发生和发展。因此，研究真菌群落不仅有助于理解癌症的发病机制，还可能为癌症的诊断和治疗提供新的思路。
在肠道中，真菌群落的多样性与个体的遗传背景、饮食习惯、药物使用、生活方式和环境因素密切相关。健康婴儿的肠道真菌群落最初由Saccharomycetales和Malassezia等物种主导，但随着年龄增长，这些物种逐渐减少，直到在5个月大时几乎检测不到。在1至2岁之间，当婴儿的饮食从母乳逐渐过渡到固体食物时，肠道真菌群落会被重新塑造，以Saccharomyces cerevisiae、Cystofilobasidium、Ascomycota和Monographella等物种为主。这种变化不仅反映了真菌群落的动态性，也强调了饮食在塑造肠道真菌群落中的重要作用。
研究还发现，肠道中存在一个“核心”真菌群落，即在多数人群中都能发现的常见真菌种类。这些真菌主要属于Ascomycota和Basidiomycota两个门，但它们的相对丰度会受到个体性别和年龄的影响。例如，男性更常发现Aspergillus和Tremellomycetes等真菌，而女性则更多地携带Candida等种类。此外，婴儿相较于成年人更可能携带Penicillium、Aspergillus和Tremellomycetes等真菌，这表明真菌群落的构成具有显著的年龄差异。值得注意的是，随着年龄的增长，真菌的多样性会下降，这可能与宿主免疫功能的衰退以及环境压力的增加有关。
在癌症领域，肠道真菌群落的失衡已被证实与多种癌症的进展密切相关。例如，结直肠癌（CRC）患者体内真菌群落的组成与健康人存在显著差异，表现为某些真菌如Trichosporon和Malassezia的丰度增加，以及Basidiomycota与Ascomycota比例的变化。这种失衡可能通过多种机制影响癌症的发生，包括改变肠道免疫-代谢网络、促进炎症反应以及影响宿主基因表达。研究还表明，肠道真菌群落可能通过代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）影响CRC的发展。例如，Candida的代谢产物如硝基胺和乙醛可能促进肿瘤形成，而Saccharomyces的代谢产物则可能通过激活SYK-CARD9轴来增强抗肿瘤免疫反应。
同样，在头颈癌（HNSCC）中，真菌群落的变化也与疾病进展密切相关。例如，Candida albicans在口腔癌患者的唾液中表现出较高的丰度，这可能与其代谢乙醇的能力有关，从而产生致癌物质乙醛。此外，某些真菌如Malassezia和Aspergillus的出现可能与癌症的发生和进展相关，它们可能通过激活补体系统或干扰宿主免疫反应来促进肿瘤的生长。值得注意的是，研究还发现，某些真菌如Malassezia可能在免疫抑制的癌症患者中表现出更高的致病性，这提示我们应关注癌症患者体内真菌的动态变化及其对免疫系统的潜在影响。
胰腺癌（PDAC）的研究进一步揭示了真菌群落对癌症发展的深远影响。尽管胰腺通常被认为是一个无菌器官，但近期研究表明，胰腺中也存在多种微生物，包括真菌。这些微生物可能通过激活补体系统或影响免疫反应来促进胰腺癌的发展。例如，Malassezia等真菌可能通过与宿主的甘露聚糖相互作用，激活补体途径，从而导致胰腺癌的恶化。研究还发现，某些抗真菌药物如Amphotericin B在治疗胰腺癌模型小鼠时能够显著延缓疾病进展，这提示抗真菌治疗可能成为胰腺癌治疗的一种潜在手段。
真菌与补体系统的相互作用是癌症研究中的一个关键领域。补体系统作为宿主的第一道防御机制，能够识别并清除真菌。然而，某些真菌如Candida能够通过表面结合补体调节蛋白或降解下游激活分子，从而逃避补体的清除。这一机制在免疫抑制的癌症患者中可能更加显著，因为他们的免疫系统无法有效应对真菌感染。另一方面，某些抗真菌药物如Itraconazole和Amphotericin B能够通过不同的作用机制抑制真菌的生长，从而对癌症治疗产生积极影响。然而，这些药物的使用也伴随着一定的挑战，例如它们可能与其他药物（如化疗药物）发生相互作用，影响治疗效果。此外，长期使用抗真菌药物可能导致肠道菌群的失衡，进而影响宿主的免疫反应。
尽管真菌在癌症研究中展现出重要价值，但目前的探索仍面临诸多挑战。首先，由于真菌的多样性远低于细菌，因此对真菌群落的全面分析需要更高的测序深度。其次，真菌与原核生物在生物学特性上的差异使得DNA提取和纯化过程更加复杂，这可能影响后续的分析结果。此外，不同研究中使用的样本类型、测序技术、分析流程和参考数据库存在差异，这些因素可能导致研究结果的不一致性。因此，为了更好地理解真菌群落在癌症中的作用，需要进一步优化测序方法，并建立统一的分析标准。
未来的研究方向应包括以下几个方面。首先，应加强对真菌与细菌相互作用的机制研究，以理解它们如何共同影响宿主的免疫反应和疾病进展。其次，应探索抗真菌药物、益生菌和益生元等干预手段在癌症治疗中的应用，尤其是在联合治疗策略中。例如，某些研究发现，抗真菌药物与化疗药物的联合使用可能提高治疗效果，但其具体机制仍需进一步验证。此外，应利用机器学习和生物信息学工具，分析真菌群落的特征，并将其与癌症的诊断和预后相关联。
总之，真菌群落与癌症之间的关系是一个充满潜力的研究领域。通过深入理解真菌在癌症中的作用机制，我们可以为癌症的预防、诊断和治疗提供新的视角。未来的研究应关注如何优化真菌群落的分析方法，探索其在不同癌症类型中的独特特征，并评估干预手段的有效性。同时，还需要更多的临床数据支持，以确定真菌群落是否可以直接或间接影响癌症的发展，并为个性化治疗策略提供依据。
