肥胖中的免疫失调

《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Immune Dysregulation in Obesity

肥胖通过代谢重编程、脂肪组织免疫改变及微生物群失调，显著影响免疫系统的抗感染、抗炎和抗肿瘤功能，并导致慢性炎症和代谢综合征。研究提出GLP-1受体激动剂等干预措施可能恢复免疫平衡。

　　肥胖作为一种全球性的健康问题，其影响已超越单纯的体重增加，逐渐被认识到是一种对免疫系统产生深远影响的病理状态。免疫系统在维持机体生理稳态中发挥着关键作用，它不仅防御外来病原体，还在控制自身免疫反应、调节炎症反应和对抗肿瘤方面具有重要作用。随着肥胖的普遍性上升，科学家们开始关注肥胖如何改变免疫系统的功能，并探索这些改变的机制及其对疾病进展的影响。本文将从多个角度解析肥胖与免疫系统之间的复杂关系，包括微生物群、炎症性疾病、抗肿瘤免疫和脂肪组织免疫学等，并进一步探讨未来研究的方向。

首先，肥胖与免疫系统之间的联系可以从饮食和代谢的角度进行分析。饮食是影响免疫系统功能的重要因素，尤其是高脂饮食（HFD）等肥胖诱导因素。HFD不仅会导致脂肪组织中脂肪沉积，还会通过多种机制影响免疫细胞的功能。例如，HFD会改变肠道微生物群的组成，从而影响肠道免疫细胞的发育和功能。研究发现，高脂饮食会增加肠道中某些细菌的丰度，同时减少具有抗炎特性的T辅助17型（T_H17）细胞的数量，进而导致免疫系统的功能紊乱。此外，HFD还会改变宿主的代谢状态，例如增加血液中的脂肪酸和糖水平，这些代谢产物能够激活炎症小体（inflammasome），促进促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的分泌，从而加剧全身炎症反应。这种炎症状态不仅限于局部，还可能影响其他组织，如肝脏、肺部和肌肉等，进而导致多种代谢和免疫相关疾病的发生。

其次，肥胖对免疫系统的影响不仅仅局限于代谢层面，还可能涉及免疫细胞的分化和功能改变。例如，T调节细胞（Treg）和T_H17细胞在肥胖状态下表现出不同的免疫特征。Treg细胞通常具有抑制炎症反应的功能，而T_H17细胞则倾向于引发炎症反应。研究表明，肥胖会通过多种机制改变T细胞的分化方向，例如通过干扰PPARγ信号通路，导致Treg细胞功能受损，而T_H17细胞的激活增强。PPARγ是一种重要的脂代谢受体，它在脂肪细胞、免疫细胞和其他代谢相关细胞中均发挥调控作用。在肥胖状态下，PPARγ的表达和功能可能会受到干扰，进而影响免疫细胞的分化和功能，如减少Treg细胞的抑制性功能，增加T_H17细胞的炎症效应，这可能解释了为什么肥胖患者更容易发生炎症性疾病，如哮喘、类风湿性关节炎和银屑病等。

此外，肥胖还会影响抗肿瘤免疫反应。肿瘤微环境（TME）中脂肪含量的增加可能对免疫细胞产生不利影响，导致其抗肿瘤功能受损。例如，CD8+ T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DCs）在肥胖相关的高脂环境中可能无法有效激活或发挥其杀伤功能。这些免疫细胞在抗肿瘤过程中起着至关重要的作用，CD8+ T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶B来杀伤肿瘤细胞，而NK细胞则通过释放细胞毒性颗粒来控制肿瘤生长。然而，肥胖可能通过改变这些细胞的代谢状态，如增加脂肪酸摄入和氧化应激，导致其功能受损。同时，肿瘤细胞可能更善于利用脂肪作为能量来源，而免疫细胞则难以适应这种环境，从而在肿瘤微环境中处于劣势。此外，肥胖还可能影响免疫细胞的昼夜节律，例如破坏免疫细胞的生物钟，从而降低其对肿瘤的反应能力。

在脂肪组织免疫学方面，T细胞的作用尤为突出。脂肪组织不仅是能量储存的场所，还参与免疫调节，特别是在维持胰岛素敏感性和体温调节方面。研究表明，肥胖会改变脂肪组织中的免疫细胞组成，如增加促炎性巨噬细胞的数量，同时减少抑制性Treg细胞的数量。这种免疫细胞的失衡可能导致脂肪组织的慢性炎症，进而影响全身代谢功能，如胰岛素抵抗和代谢综合征。此外，γδ T细胞在脂肪组织中的作用也引起了广泛关注，它们通过促进褐色脂肪组织的产热和抑制白色脂肪组织的过度积累，帮助维持能量平衡。然而，肥胖可能干扰这些免疫细胞的正常功能，从而影响脂肪组织的代谢稳态。

值得注意的是，肥胖的免疫影响不仅限于其存在时，还可能在体重减轻后持续存在。例如，即使体重恢复正常，一些免疫细胞仍然保留着肥胖期间获得的耗竭标志物，如PD-1、Tox、Entpd1、Tigit和Lag3等。这些标志物的持续表达可能导致免疫功能的长期损害，影响个体对疾病的抵抗力。因此，研究肥胖对免疫系统的持久影响，对于评估体重减轻后的长期健康状况至关重要。同时，肥胖患者在使用GLP-1受体激动剂等药物治疗时，可能会对免疫系统的改变产生不同的反应。这些药物不仅有助于体重减轻，还可能通过调节免疫细胞的功能，减少炎症反应，从而改善免疫系统功能。

综上所述，肥胖不仅仅是一种代谢状态的改变，更是一种免疫系统的广泛重塑。它通过多种机制影响免疫细胞的功能，包括改变微生物群、促进炎症反应、干扰抗肿瘤免疫以及影响脂肪组织的免疫调节能力。理解这些机制对于开发针对肥胖相关免疫疾病的新型治疗方法具有重要意义。同时，未来的研究应更加关注肥胖对免疫系统的长期影响，以及如何通过调节免疫细胞功能来改善肥胖患者的健康状况。此外，研究肥胖与免疫细胞之间相互作用的分子基础，以及如何通过药物或生活方式干预来恢复免疫系统的稳态，将是重要的研究方向。这些探索不仅有助于揭示肥胖与免疫系统的复杂关系，也为开发更有效的免疫代谢治疗策略提供了理论基础。