小分子质谱中的机器学习

《Annual Review of Analytical Chemistry》：Machine Learning in Small-Molecule Mass Spectrometry

分子表征学习与MS/MS谱分析结合提升小分子鉴定效率与准确性，应用自监督学习预训练分子表示模型，迁移学习优化谱图匹配与物化性质预测，多任务学习整合预测流程，直接结构推断突破参考谱库限制。

　　在当前的小分子分析领域，质谱技术（Mass Spectrometry, MS）正发挥着不可替代的作用。尤其是串联质谱（Tandem Mass Spectrometry, MS/MS）技术，它通过将分子离子进一步碎裂，生成更详细的碎片离子谱，从而帮助科学家更精确地识别和表征小分子。然而，传统的小分子分析方法仍然面临诸多挑战，例如参考库不完整、数据处理复杂、以及碎片离子谱匹配效率低下等问题。随着机器学习（Machine Learning, ML）技术的快速发展，这些挑战正在逐步被克服，为小分子的识别和表征带来了全新的可能性。

机器学习在小分子质谱分析中的应用主要体现在三个方面。首先，它能够预测MS/MS谱及其相关的物理化学性质，从而扩展现有的参考谱库。其次，它通过自动化提取质谱模式并优化匹配算法，显著提高了碎片离子谱的匹配效率。第三，它可以直接从MS/MS谱中预测小分子的结构信息，这对于那些尚未被记录的化合物尤为重要。这些方法不仅提高了小分子识别的准确性和效率，还为理解生物过程和开发新的诊断与治疗工具提供了有力支持。

在小分子表示方面，研究人员采用多种方法，包括分子描述符（Molecular Descriptors）、简化分子输入线性输入系统（SMILES字符串）以及分子图（Molecular Graphs）。这些表示方式能够捕捉分子结构的关键信息，为机器学习模型提供合适的输入数据。例如，分子描述符基于分子的化学结构生成数值特征，这些特征可以用于传统机器学习算法如随机森林（Random Forest）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）和多层感知机（Multilayer Perceptron, MLP）的训练。而SMILES字符串则是一种基于文本的分子表示方法，它可以用于序列模型如长短期记忆网络（Long Short-Term Memory, LSTM）和Transformer模型的训练。分子图则更进一步，它将分子视为图结构，其中原子是节点，化学键是边，从而允许使用图神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）、消息传递神经网络（Message Passing Neural Networks, MPNNs）和卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs）等模型进行处理。

MS/MS谱的表示方法也有多种选择。一种是使用峰值列表（Peak Lists），其中每个峰值由质量电荷比（m/z）和强度组成；另一种是将谱数据进行分箱处理，生成稀疏向量（Binned Vectors）。这两种方法各有优劣，峰值列表保留了原始数据的详细信息，但可能难以处理大规模数据；而分箱向量则在一定程度上简化了数据，有助于提高计算效率。目前，研究人员已经开发出多种基于深度学习的模型，用于从MS/MS谱中提取信息，如DeepMASS、MS2DeepScore、Spec2Vec和CLERMS等。这些模型不仅能够提高谱匹配的准确性，还能在复杂数据集中更有效地识别化合物。

在学习策略方面，自监督学习（Self-Supervised Learning, SSL）、迁移学习（Transfer Learning, TL）和多任务学习（Multitask Learning, MTL）成为研究的重点。SSL通过利用大规模的无标签数据进行预训练，使模型能够学习到通用的分子特征，从而提高其在下游任务中的表现。TL则通过将预训练模型的知识迁移到特定任务中，增强了模型的泛化能力，特别是在数据有限的情况下。MTL则通过同时学习多个相关任务的特征，进一步提高了模型的适应性。这些策略在小分子质谱分析中发挥了重要作用，为解决复杂数据处理和匹配问题提供了新的思路。

在预测MS/MS谱和相关物理化学性质方面，多种模型被开发出来，以应对不同的实验条件和数据特点。例如，NEIMS模型使用ECFP指纹作为输入，通过MLP模型预测MS/MS谱的向量表示。MassFormer模型则基于分子图，使用图变换网络（Graph Transformer）来处理分子结构信息，并结合多头注意力（Multihead Attention）机制来提取关键特征。3DMolMS模型进一步引入了3D分子构象，通过3D分子网络（3D Molecular Network）来学习角度信息，从而提高预测的准确性。这些模型不仅提升了MS/MS谱预测的精度，还为理解分子结构与碎片离子之间的关系提供了新的视角。

对于物理化学性质的预测，如保留时间（Retention Time, RT）和碰撞截面（Collision Cross Section, CCS），研究人员也取得了显著进展。RT预测模型通常基于分子描述符、SMILES字符串和分子图等特征，利用MLP、MARS（Multivariate Adaptive Regression Splines）和GNN等模型进行训练。CCS预测则主要依赖于支持向量回归（Support Vector Regression, SVR）和深度学习模型，如DeepCCS和AllCCS2。这些模型通过分析分子结构和碎片离子信息，提高了对小分子性质的预测能力，从而增强了化合物识别的可靠性。

在从MS/MS谱直接预测小分子结构方面，SIRIUS和BUDDY是两种主要的方法。SIRIUS采用自上而下的策略，通过分析MS1数据、同位素模式和碎片离子树来预测分子式，而BUDDY则采用自下而上的策略，利用MS/MS数据和中性损失（Neutral Loss）信息来生成候选分子式，并结合机器学习排名（Machine Learned Ranking, MLR）和全局优化方法来提高预测的准确性。这些方法不仅提高了小分子结构预测的效率，还为未知化合物的识别提供了新的工具。

未来，随着深度学习和多模态分析的发展，小分子质谱分析将迎来更多突破。例如，结合多种实验数据和分子特征，可以进一步提高碎片离子匹配的准确性和效率。此外，通过自监督学习和迁移学习，可以减少对大量标注数据的依赖，提高模型的泛化能力。最终，这些技术的进步将推动小分子分析的广泛应用，不仅在基础研究中发挥重要作用，还将促进医学、药学、环境科学等多个领域的应用。