在代谢与表观遗传学交界处“兼职”的酶

《Annual Review of Biochemistry》：Moonlighting Enzymes at the Interface Between Metabolism and Epigenetics

代谢与表观遗传学紧密关联，代谢酶通过非催化机制调控染色体修饰及基因表达，染色体亦参与代谢功能。癌症中代谢-表观遗传互作异常，可能成为治疗新靶点。

　　在生命活动的诸多复杂过程中，代谢与基因调控之间的紧密联系一直是科学研究的重点。这两者不仅在维持细胞内稳态和促进生长发育中扮演关键角色，而且它们之间的相互作用往往具有深远的影响，尤其是在疾病发生过程中，如癌症。近年来，研究发现代谢与基因表达控制之间存在令人惊讶的紧密联系。关键代谢物不仅是染色质修饰酶的辅因子或共底物，其浓度的变化可以调节染色质状态和基因表达。此外，越来越多的代谢酶被发现可以直接参与染色质和转录调控，这些酶不仅在代谢途径中发挥作用，还能作为转录因子，独立于其酶活性之外发挥功能。相反，有证据表明染色质本身也能作为代谢功能的执行者，与转录调控无直接关系。本文将从多个角度探讨代谢与染色质之间的双向接口，以及这种接口在癌细胞中的破坏。

### 代谢与基因调控的相互作用

代谢和基因调控是细胞生存和功能的关键过程，二者之间的协调关系对于维持生命活动至关重要。在传统的理解中，代谢状态与基因表达之间的联系主要通过间接机制实现。例如，信号传导通路和激素调控转录因子的活性，为代谢与基因表达之间的桥梁。以mTOR和AMPK为例，它们是专门的真核生物激酶，能够感知代谢状态的变化，并引发相应的细胞反应。这些信号通路在代谢和基因调控之间的作用，体现了细胞如何通过动态的信号网络，将营养状态转化为基因表达的改变。

然而，随着研究的深入，科学家发现代谢与基因调控之间还存在更直接的联系。例如，染色质修饰酶的活性依赖于代谢物作为辅因子或共底物，这使得代谢状态可以直接影响染色质结构。这种影响不仅体现在染色质结构的变化上，还通过代谢物浓度的波动，间接调控基因表达。因此，代谢状态对基因表达的影响可能比以往想象的更加深远。

此外，一些代谢酶被发现具有双重功能，既参与代谢途径，又能直接调控染色质和转录。这些酶可能通过其酶活性改变局部代谢物浓度，从而影响染色质结构；或者它们可能作为“moonlighting”蛋白，即在非酶活性的背景下，作为转录因子发挥作用。这种现象在生物体中广泛存在，表明代谢酶的功能不仅限于其传统的代谢角色，还可能在基因调控中发挥重要作用。

### 染色质修饰与表观遗传调控

染色质修饰是基因表达调控的重要手段之一。通过各种后翻译修饰（PTMs），如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，染色质的结构可以发生显著变化，从而影响基因的可接近性。例如，组蛋白H3赖氨酸27的乙酰化（H3K27ac）通常与基因的活跃状态相关，而H3K27的三甲基化（H3K27me3）则与基因的抑制有关。这些修饰不仅影响染色质的结构，还通过招募特定的调控蛋白，进一步改变转录输出。因此，组蛋白修饰在基因表达调控中具有重要作用，通常被称为表观遗传调控。

尽管大多数组蛋白修饰具有动态特性，它们的长期稳定性并不是表观遗传记忆的决定性因素。然而，一些特定的修饰，如H3K27me3和H3K9me3，却在维持基因表达状态方面发挥了关键作用。例如，在果蝇和小鼠胚胎干细胞（mESCs）中，这些修饰的缺失会导致转录调控的异常，进而影响细胞的正常发育。此外，表观遗传修饰不仅限于组蛋白，DNA也受到类似的调控。例如，DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）实现的，而TET酶则可以氧化5-甲基胞嘧啶（5mC），从而启动主动的DNA去甲基化过程。

表观遗传调控的一个重要特点是其对细胞环境的响应性。例如，在细胞代谢状态发生变化时，染色质的修饰模式也会随之改变。这种变化可能通过改变特定代谢物的浓度，影响酶的活性，从而调控基因表达。此外，一些代谢物本身具有调控作用，如α-酮戊二酸（αKG）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）等，它们不仅作为酶的辅因子，还能通过影响染色质结构，改变基因的表达模式。

### 代谢酶在染色质调控中的作用

除了代谢物对染色质修饰的调控作用，一些代谢酶本身也直接参与染色质和转录调控。例如，乙酰辅酶A（Ac-CoA）是组蛋白乙酰化的重要供体，其浓度的变化可以影响染色质的可接近性。Ac-CoA的合成主要依赖于线粒体中的丙酮酸脱氢酶（PDH）和三羧酸循环（TCA）酶，这些酶不仅在线粒体中发挥作用，也在细胞核中存在。例如，在受精后基因组激活（ZGA）过程中，PDH和TCA循环酶会进入细胞核，以支持染色质修饰和基因表达调控。这种现象表明，代谢酶的核定位可能与细胞的生理状态和发育需求密切相关。

此外，一些代谢酶能够通过与染色质的直接相互作用，调控特定的基因表达。例如，ACSS2不仅参与Ac-CoA的合成，还在细胞核中作为转录调控因子发挥作用。在营养应激或低氧条件下，ACSS2会进入细胞核，并通过影响组蛋白乙酰化水平，调控基因表达。这一发现揭示了代谢酶在细胞核中的非传统功能，即它们可能通过改变局部代谢物浓度，间接影响基因调控。

类似地，一些代谢酶在染色质修饰过程中表现出“moonlighting”行为，即它们的功能不仅限于其代谢作用，还能作为转录因子参与基因调控。例如，IMPDH不仅催化次黄嘌呤核苷酸脱氢酶反应，还能作为DNA结合蛋白，调控特定基因的表达。在氧化应激或复制压力下，IMPDH会从细胞质转移到细胞核，并通过结合DNA序列，抑制某些促增殖基因的表达。这种双重功能使得IMPDH在细胞稳态调控中发挥了重要作用。

### 染色质作为代谢的整合者

除了代谢物和代谢酶对染色质修饰的调控作用，染色质本身也可能作为代谢的整合者。例如，染色质可能作为细胞内的“代谢仓库”或“代谢吸收剂”，在某些情况下，吸收代谢物以维持细胞内的代谢平衡。这一现象在组蛋白的甲基化过程中尤为明显。当甲基化反应发生时，组蛋白的甲基化会消耗大量的SAM（S-腺苷甲硫氨酸），而SAM的浓度变化会直接影响甲基化反应的效率。此外，某些组蛋白修饰的副产物，如甲醛，可能无法被重新利用为甲基供体，因此组蛋白可能在某些情况下充当“甲基吸收剂”，以维持SAM的动态平衡。

这一发现表明，染色质不仅是一个基因表达的调控平台，还可能在代谢过程中发挥重要作用。例如，在酵母细胞中，组蛋白的乙酰化和甲基化可能与细胞内的代谢需求密切相关。在营养匮乏的情况下，组蛋白的乙酰化水平可能会下降，从而影响染色质的可接近性。这种变化可能通过调控特定的代谢通路，间接影响基因表达。

### 代谢与表观遗传在癌症中的关联

在癌症的发生过程中，代谢与表观遗传的相互作用变得更加复杂。许多癌症细胞中，代谢通路发生异常，导致关键代谢物的浓度变化，进而影响染色质状态和基因表达。例如，一些癌症相关基因的突变会导致TCA循环酶的失活，从而改变细胞内的代谢物浓度，如αKG和琥珀酸。这些代谢物的异常积累可能抑制某些表观遗传酶的活性，导致染色质状态的改变，进而影响基因表达。

此外，某些代谢酶的“moonlighting”行为在癌症中可能被滥用。例如，IDH1和IDH2在某些癌症细胞中发生突变，导致R-2HG的积累，而非正常的αKG或异柠檬酸。这种异常代谢物的积累会干扰表观遗传调控，导致组蛋白和DNA的过度甲基化，从而抑制某些基因的表达，促进肿瘤的发生。这些研究揭示了代谢异常如何通过表观遗传机制影响基因表达，并最终导致癌症的发展。

### 代谢酶的非传统功能

除了代谢物和代谢酶对染色质修饰的直接影响，一些代谢酶还表现出非传统的基因调控功能。例如，GAPDH不仅参与糖酵解，还可能作为转录调控因子发挥作用。在某些情况下，GAPDH会进入细胞核，并通过改变特定的DNA序列或蛋白质的相互作用，影响基因表达。这种功能的实现可能不依赖于其酶活性，而是通过与其他蛋白的相互作用，间接调控基因表达。

类似地，一些代谢酶可能通过与特定的转录因子结合，影响其活性。例如，FBP1和FBP2不仅参与糖异生，还能作为转录共抑制因子，调控关键基因的表达。在某些癌症细胞中，这些酶的表达可能被抑制，导致代谢通路的异常，进而影响基因调控。这种双重功能使得代谢酶在细胞调控中具有更加复杂的角色。

### 未来研究方向

尽管目前的研究已经揭示了代谢与基因调控之间的紧密联系，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，如何区分代谢状态改变引起的染色质修饰与转录调控之间的关系？哪些代谢物和代谢酶在染色质调控中起关键作用？此外，代谢酶的“moonlighting”行为是否在所有细胞类型中都普遍存在？在癌症细胞中，这种行为是否被利用来促进肿瘤的发生？

未来的研究可能需要结合多组学数据，如基因组、表观组和代谢组的分析，以更全面地理解代谢与基因调控之间的相互作用。同时，探索代谢酶在不同细胞类型中的功能差异，以及它们如何在特定的生理和病理条件下调控基因表达，将是重要的研究方向。这些研究不仅有助于揭示生命活动的复杂调控网络，还可能为癌症治疗提供新的思路。