染色质状态遗传的机制：从酵母到人类

《Annual Review of Biophysics》：Mechanisms of Inheritance of Chromatin States: From Yeast to Human

DNA甲基化通过DNMT1（哺乳动物）和DNMT5（真菌/原生生物）维持，需H3K9me3和UHRF1辅助，依赖复制叉相关蛋白如MRC1和CAF-1实现父代组蛋白传递，并通过ATP依赖的酶特异性识别半甲基化CpG，确保跨代际遗传稳定性。

　　DNA甲基化和组蛋白修饰在真菌与哺乳动物的染色质结构中扮演着关键角色，这些表观遗传机制不仅影响基因表达调控，还决定了遗传信息的稳定性。本文旨在探讨DNA甲基化和组蛋白H3K9甲基化如何通过特定的酶和蛋白质复合体，在细胞分裂过程中实现表观遗传记忆的传递。在哺乳动物中，DNA甲基化通常与组蛋白H3K9三甲基化紧密相关，而在真菌中，这一机制则由DNMT5酶主导。这种差异表明，不同物种的表观遗传系统在进化过程中形成了独特的调控策略。

DNA甲基化是指在DNA分子中特定的胞嘧啶（CpG二核苷酸）上添加甲基基团的过程。这一修饰在哺乳动物中具有显著的表观遗传记忆功能，能够确保细胞在分裂后仍保留特定的基因表达模式。例如，X染色体失活在雌性哺乳动物细胞中是一个典型的表观遗传现象，其机制依赖于DNA甲基化和组蛋白修饰的协同作用。在真菌中，DNMT5作为维护型DNA甲基转移酶，其作用更为精准，且与ATP的消耗密切相关。这使得真菌能够在漫长的进化过程中保持甲基化模式的稳定。

组蛋白H3K9甲基化是形成异染色质的关键机制之一，它通过改变染色质结构，抑制基因转录并维持染色体的稳定性。在真菌中，这种甲基化与DNA甲基化存在紧密联系，尤其是在DNA复制过程中，组蛋白的转移和重新装配对于维持DNA甲基化的完整性至关重要。在哺乳动物中，DNMT1负责DNA甲基化的维持，它能够识别半甲基化的DNA，并通过与组蛋白修饰的协同作用，如H3K9三甲基化和H4K20三甲基化，来增强其功能。这种协同作用不仅帮助DNMT1识别正确的甲基化位点，还促进了表观遗传信息的稳定传递。

在DNA复制过程中，半甲基化的DNA结构成为维持甲基化模式的关键。当DNA复制发生时，母链上的甲基化标记会被复制到子链上，但子链此时未被甲基化。因此，需要特定的酶来识别这种半甲基化状态，并将其重新甲基化，以恢复与母链相同的模式。DNMT1和DNMT5分别在哺乳动物和真菌中承担这一任务，它们通过不同的机制实现这一功能。例如，DNMT1在哺乳动物中具有一定的选择性，但在某些情况下仍可能对未甲基化的DNA进行有限的甲基化，这可能会影响其维持的精确性。而DNMT5则表现出极高的选择性，只对半甲基化的DNA起作用，且依赖ATP的水解。

除了这些维护型酶，其他蛋白质也参与了DNA甲基化的维持过程。例如，UHRF1蛋白能够识别半甲基化的DNA，并与组蛋白H3K9三甲基化相互作用，从而招募DNMT1进行甲基化。此外，ZFP57等序列特异性DNA结合蛋白在哺乳动物的印记区域中起着关键作用，它们能够识别甲基化的CpG序列，并通过招募SETDB1等组蛋白甲基转移酶，增强DNA甲基化的维持能力。这些蛋白质的协同作用确保了DNA甲基化在不同细胞分裂周期中的稳定传递。

在真菌中，DNMT5与组蛋白H3K9三甲基化之间的关系也十分密切。研究表明，DNMT5的N端染色结构域能够识别组蛋白H3K9三甲基化，并通过与HP1蛋白的相互作用，促进DNA甲基化的维持。这种机制使得真菌能够在DNA复制过程中保持甲基化模式的连续性，即使在没有DNMT1的情况下，也能实现一定程度的表观遗传记忆。然而，DNMT5在某些情况下可能并不依赖特定的辅助蛋白，而是通过自身的结构特征，实现对半甲基化DNA的高效识别和甲基化。

此外，染色质重塑机制在DNA甲基化维持中也发挥了重要作用。例如，在哺乳动物中，HELSS蛋白能够通过ATP依赖的方式，改变核小体结构，使半甲基化的DNA更容易被DNMT1识别和甲基化。而在真菌中，类似的功能可能由不同的蛋白完成。这些重塑机制不仅有助于维持DNA甲基化，还可能影响基因表达模式的稳定性。

在细胞分裂过程中，染色质的重新装配是维持表观遗传信息的关键步骤。例如，在真菌中，MRC1蛋白作为复制叉保护复合体的一部分，能够识别并转移父代的组蛋白四聚体到子代DNA链上。这种机制确保了组蛋白修饰在DNA复制后的连续性，从而维持DNA甲基化的稳定性。在哺乳动物中，类似的机制可能由其他蛋白如CDCA7或FACT复合体完成，它们通过不同的方式促进组蛋白的转移和重新装配。

DNA甲基化和组蛋白修饰的协同作用不仅限于细胞分裂，还影响到整个生命周期中的表观遗传记忆。例如，在哺乳动物中，印记基因的表观遗传状态能够通过DNA甲基化和组蛋白修饰的组合得以维持。这种机制确保了某些基因在细胞分裂过程中始终处于关闭或激活状态，从而维持个体的遗传特征。而在真菌中，DNA甲基化模式的维持可能更加依赖于染色质结构的稳定性，如核小体的转移和重塑。

值得注意的是，DNA甲基化的维持并不是一个完全精确的过程。某些情况下，DNA甲基化可能在细胞分裂后发生部分丢失，这可能是由于维护酶的有限选择性或染色质结构的动态变化所致。例如，在哺乳动物中，某些区域的DNA甲基化可能无法完全恢复，这可能与特定的维护酶或辅助蛋白的功能有关。而在真菌中，由于DNMT5的高度选择性，DNA甲基化的丢失可能较少发生，这使得真菌在进化过程中能够保持更长的表观遗传记忆。

综上所述，DNA甲基化和组蛋白H3K9甲基化在真菌和哺乳动物中通过不同的机制实现了表观遗传信息的传递。这些机制不仅涉及特定的维护酶，还依赖于多种辅助蛋白和染色质重塑过程。研究这些机制有助于我们更好地理解表观遗传调控的复杂性，并为相关疾病的治疗提供新的思路。未来的研究应进一步揭示这些机制在不同基因组区域中的具体作用，以及它们如何在不同物种中协同工作，以确保表观遗传信息的稳定性和可遗传性。