体内增殖细胞中线粒体呼吸链的独特本质

《Annual Review of Cancer Biology》：Distinct Essentiality of the Mitochondrial Respiratory Chain in Proliferating Cells In Vivo

线粒体呼吸链通过ATP生成和生物合成代谢支持癌细胞、CD4+/CD8+ T细胞增殖，同时作为代谢信号枢纽调控Tregs和干细胞分化命运，其功能与细胞类型及微环境密切相关。

　　在生物体内，线粒体呼吸链（RC）的功能对于细胞的增殖具有核心意义，尤其在癌症细胞、CD4+和CD8+ T细胞以及内皮细胞中表现得尤为突出。线粒体不仅是细胞能量生成的关键器官，还在生物合成过程中发挥着重要作用，通过氧化三羧酸（TCA）循环提供必要的中间产物，这些产物能够被导向合成脂质、蛋白质和核苷酸等关键分子。因此，线粒体呼吸链不仅是细胞生存和增殖的基础，更是维持生命活动的重要引擎。然而，对于其他一些增殖性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和干细胞，线粒体的作用则有所不同。这些细胞在增殖过程中并不依赖线粒体的功能，但线粒体通过多种信号机制决定了它们的命运和功能。这一双重角色表明，线粒体在不同的细胞类型中扮演着截然不同的角色，为细胞功能调控提供了新的视角。

线粒体呼吸链在细胞增殖中的作用主要体现在其对能量生成和代谢信号整合的贡献上。在增殖过程中，细胞对能量的需求大幅增加，线粒体通过增强氧化磷酸化来满足这一需求，确保ATP的持续供应。同时，线粒体还通过TCA循环生成一系列代谢产物，这些产物不仅参与能量代谢，还在细胞增殖过程中发挥关键作用。例如，TCA循环中的中间产物如琥珀酰辅酶A（CoA）、柠檬酸和α-酮戊二酸（α-KG）分别对血红素、脂质和谷胱甘肽的合成至关重要。此外，线粒体还通过影响细胞内的氧化还原平衡，支持细胞的增殖过程。线粒体呼吸链产生的活性氧（ROS）在一定范围内可以作为信号分子，促进细胞增殖，但过量的ROS则可能导致细胞损伤和死亡。因此，线粒体必须精确调控ROS的生成和清除，以维持细胞的正常功能。

对于癌症细胞而言，线粒体呼吸链的活性与肿瘤的生长和转移密切相关。研究发现，多种癌症类型中，线粒体功能的丧失或抑制会显著影响肿瘤的形成和扩展。例如，针对线粒体呼吸链的基因缺失或药物干预，可以有效抑制肿瘤的生长。这种现象表明，线粒体在肿瘤细胞的增殖过程中扮演着不可或缺的角色。然而，某些癌症细胞，如肾癌和甲状腺癌，却表现出对线粒体功能的某种耐受性。这些细胞中线粒体复合物I的突变可能导致其对呼吸链的依赖程度降低，反而通过其他机制如宏胞饮作用或核苷酸补救途径获取所需的生物分子。这种代谢适应性为癌症治疗提供了新的思路，即针对不同癌症类型的线粒体功能差异，开发更具针对性的治疗策略。

另一方面，线粒体呼吸链在干细胞中的作用则主要体现在调控细胞分化和维持细胞稳态上。尽管干细胞在正常情况下并不依赖线粒体进行增殖，但它们的分化过程需要线粒体的功能支持。例如，造血干细胞（HSCs）在分化过程中需要线粒体提供的代谢产物和信号分子，如ROS。研究表明，低水平的ROS有助于维持干细胞的静止状态和自我更新能力，而适度的ROS增加则促进干细胞向特定细胞类型分化。然而，过量的ROS则可能引发干细胞的耗竭和凋亡。因此，线粒体呼吸链在干细胞的分化中起着关键作用，但并非所有干细胞都依赖线粒体进行增殖。这种差异性提示，干细胞可能通过其他方式如从微环境中获取代谢物来支持其增殖需求，从而减少对线粒体功能的依赖。

线粒体呼吸链在T细胞中的作用同样复杂。对于CD4+和CD8+ T细胞，线粒体呼吸链是其增殖和功能发挥的必要条件。例如，当这些T细胞缺乏线粒体呼吸链的某些关键成分时，它们的增殖能力会受到显著影响。这表明，线粒体在T细胞的激活和效应功能中扮演着重要角色。然而，对于调节性T细胞（Tregs），线粒体的功能并非直接参与其增殖，而是通过调节免疫耐受和抑制其他免疫细胞的功能来发挥其作用。Tregs的抑制功能依赖于线粒体产生的ROS和特定的代谢信号，例如α-KG和L-2-羟基谷氨酸（L-2-HG）。这些代谢产物通过影响染色质修饰酶的活性，调控Tregs的表观遗传状态，从而维持其免疫抑制功能。值得注意的是，一些研究表明，Tregs在缺乏线粒体呼吸链功能的情况下，仍能通过其他机制维持其稳定性，如通过增加对嘌呤的摄取来支持其增殖需求。

线粒体呼吸链在内皮细胞中的作用同样不可忽视。内皮细胞不仅参与血管生成和维持组织的稳态，还在免疫反应中发挥重要作用。研究表明，线粒体呼吸链的某些成分，如复合物III，对于内皮细胞的增殖至关重要。例如，当内皮细胞中复合物III的关键亚基QPC被基因敲除后，其增殖能力受到显著影响，进而影响血管生成和肿瘤的血管供应。此外，线粒体产生的ROS在内皮细胞的分化和功能调控中也起着重要作用。ROS能够通过调控细胞内的钙离子浓度、NF-κB信号通路和血管生成相关基因的表达，影响内皮细胞的状态和功能。因此，线粒体呼吸链不仅是内皮细胞增殖的必要条件，还通过多种信号机制参与细胞命运的调控。

综上所述，线粒体呼吸链在不同细胞类型中扮演着多样化的角色。在癌症细胞、CD4+和CD8+ T细胞以及内皮细胞中，线粒体呼吸链是细胞增殖的核心驱动因素，通过提供能量、代谢中间产物和信号分子支持细胞的快速生长和功能发挥。而在调节性T细胞和干细胞中，线粒体呼吸链的功能更多地体现在调控细胞分化和维持细胞稳态上，而不是直接参与细胞增殖。这种差异性不仅揭示了线粒体在不同细胞类型中的功能多样性，也为癌症治疗、免疫调节和组织再生研究提供了新的方向。未来的研究需要进一步探索线粒体呼吸链在不同细胞类型中的具体作用机制，以及如何通过调控线粒体功能来干预疾病进程，提高治疗效果。