B细胞在实体瘤中的作用

《Annual Review of Cancer Biology》：The Role of B Cells in Solid Tumors

B细胞在实体瘤微环境中具有双重作用，既通过抗体产生和抗原呈递参与抗肿瘤免疫，又通过分泌IL-10、IL-35等免疫抑制因子及表达PD-1等检查点分子促进肿瘤进展。研究重点包括诱导次级淋巴组织结构（TLS）、开发CD40激动剂及抗体依赖性细胞毒性（ADCC）疗法，以及利用单细胞多组学技术解析B细胞亚群功能。

　　B细胞在实体瘤中的作用具有双重性，既可能促进肿瘤生长，也可能抑制肿瘤发展。这一现象为癌症免疫治疗提供了新的思路，同时也带来了挑战。近年来，研究者对B细胞在肿瘤微环境（TME）中的功能有了更深入的理解，揭示了其在抗肿瘤免疫中的关键作用。然而，随着对B细胞功能多样性的认识不断加深，科学家们也逐渐意识到某些B细胞状态可能通过免疫调节机制促进肿瘤进展。本文将探讨B细胞在实体瘤中的这两种功能，并总结当前针对B细胞功能调控和免疫治疗的研究进展。

### B细胞的抗肿瘤功能

B细胞在抗肿瘤免疫中扮演着重要的角色，其主要功能包括通过抗体产生、抗原呈递和细胞因子分泌来对抗肿瘤。在某些情况下，B细胞可以形成三级淋巴样结构（TLS），这些结构类似于次级淋巴器官，如脾脏和淋巴结，并能够产生具有抗肿瘤活性的浆细胞（PCs）。TLS中形成的GC（生发中心）能够促进B细胞分化和抗体生成，进而增强抗肿瘤免疫反应。研究表明，TLS的存在与多种实体瘤患者较好的预后相关，如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、乳腺癌和胰腺导管腺癌（PDAC）。这种关联性提示我们，TLS可能成为评估肿瘤免疫状态的重要生物标志物。

此外，B细胞还能通过抗原呈递和细胞因子信号传导促进T细胞的激活和反应。在NSCLC的体外实验中，激活的肿瘤浸润性B细胞（TIL-Bs）被发现与CD4+效应T细胞反应密切相关，这表明B细胞在T细胞激活过程中可能起到关键作用。同样，在肺癌模型中，抗原呈递依赖的B细胞与CD8+效应细胞的激活相关，从而增强T细胞在TME中的反应能力。这些发现强调了B细胞在抗肿瘤免疫中的重要性，同时也说明了其在肿瘤微环境中对免疫反应的调控能力。

B细胞还可以通过激活补体系统间接发挥抗肿瘤作用。在某些肿瘤中，B细胞分泌的抗体能够与补体成分C1q结合，形成免疫复合物并引发补体依赖性细胞毒作用（CDC）。在乳腺癌的临床研究中，治疗后患者的CD40配体阳性B细胞比例增加，这与更好的治疗效果和预后相关。这表明B细胞在补体系统中的作用可能对肿瘤免疫反应产生重要影响。然而，也有研究指出，补体激活可能在某些癌症类型中起到抑制免疫监视的作用，因此需要进一步研究以明确其在不同肿瘤中的具体作用。

除了细胞因子和补体系统的调控，B细胞还可以通过免疫检查点的表达影响肿瘤免疫。例如，在肝细胞癌（HCC）模型中，PD-1和PD-L1的表达被发现与B细胞的免疫抑制功能相关。PD-1阳性的B细胞能够通过分泌IL-10抑制效应T细胞的活性，从而削弱抗肿瘤免疫反应。类似地，其他免疫检查点分子如TIM1也被发现与B细胞的免疫抑制功能相关，可能在肿瘤微环境中抑制免疫反应。因此，针对这些免疫检查点的抗体疗法可能成为未来治疗实体瘤的重要手段。

此外，B细胞还能通过产生腺苷（ADO）来抑制免疫反应。在肿瘤微环境中，ADO的浓度可能显著升高，这与其在正常组织中的低浓度形成鲜明对比。ADO通过与特定受体结合，可以降低T细胞和NK细胞的细胞毒性，并促进Treg和Breg的调节功能。在三阴性乳腺癌模型中，B细胞通过产生ADO抑制抗肿瘤效应，提示我们可能需要开发针对ADO信号通路的治疗策略，以增强免疫反应。

### B细胞的促肿瘤功能

尽管B细胞在抗肿瘤免疫中具有重要作用，但它们在某些情况下也可能促进肿瘤生长。B细胞的免疫调节功能最初是在自身免疫疾病中被发现的，但在实体瘤中，这些调节性B细胞（Bregs）可能通过形成免疫抑制性环境来支持肿瘤进展。Bregs能够分泌多种免疫抑制性细胞因子，如IL-10、IL-35和TGFβ，这些因子可以抑制效应T细胞和NK细胞的活性，从而降低抗肿瘤免疫反应。

在PDAC模型中，Bregs被发现能够抑制Th1细胞的分化并减少IFNγ的分泌，这可能削弱T细胞介导的抗肿瘤反应。此外，Bregs还可以通过表达PD-L1等免疫检查点分子来抑制免疫反应，例如在HCC模型中，PD-1阳性B细胞通过分泌IL-10来抑制效应T细胞的功能。这种免疫抑制作用可能导致肿瘤的免疫逃逸，从而促进肿瘤的生长和扩散。

腺苷的产生是Bregs抑制免疫反应的另一种机制。在肿瘤微环境中，腺苷可能通过与特定受体结合，抑制T细胞和NK细胞的活性，并促进免疫调节细胞的功能。例如，在HCC模型中，B细胞通过产生腺苷抑制CD8+ T细胞的活性，从而促进肿瘤的进展。这种机制可能为开发新的免疫治疗策略提供新的思路。

### B细胞的调控与免疫治疗

鉴于B细胞在肿瘤免疫中的双重作用，科学家们正在探索如何通过调控B细胞功能来增强抗肿瘤免疫反应。一种策略是诱导TLS的形成，以促进B细胞的抗肿瘤活性。通过使用化学因子和细胞因子，如CXCL13、CCL21、IL-21和BAFF，可以促进B细胞的浸润和TLS的形成。在PDAC模型中，CXCL13和CCL21的联合使用被发现能够促进B细胞和FDC细胞的浸润，并减少肿瘤体积。

另一种方法是使用CD40激动剂，如αCD40抗体。CD40是B细胞和树突状细胞（DCs）等抗原呈递细胞的重要共刺激分子，其激活能够促进B细胞的分化和效应功能。在PDAC模型中，αCD40治疗能够增强CD8+ T细胞的反应，从而抑制肿瘤生长。然而，也有研究表明，CD40激动剂可能促进Bregs的扩增，这提示我们需要谨慎使用，并探索与其他治疗手段的联合应用。

此外，B细胞的基因工程和体外修饰也是当前研究的热点。通过电穿孔或病毒转染，B细胞可以被加载特定的肿瘤抗原，并在体内激活抗原特异性T细胞。在黑色素瘤模型中，这种策略被发现能够有效抑制肿瘤生长。类似地，通过CRISPR-Cas9技术，B细胞可以被编辑以表达特定的B细胞受体（BCR），从而增强其对肿瘤抗原的识别能力。这种方法可能为开发针对实体瘤的B细胞治疗提供新的途径。

### B细胞治疗的未来展望

B细胞在实体瘤中的双重功能提示我们，未来的免疫治疗策略需要更加精细地调控B细胞的活性，以充分发挥其抗肿瘤潜力，同时避免其促肿瘤作用。目前，针对B细胞功能的调控研究仍在进行中，包括诱导TLS形成、使用CD40激动剂、以及体外修饰B细胞等方法。这些策略可能为癌症免疫治疗带来新的突破，但也面临诸多挑战，如B细胞的异质性、免疫检查点的复杂调控以及体外扩增的困难。

此外，随着单细胞多组学技术的发展，科学家们能够更全面地分析B细胞在肿瘤微环境中的异质性和功能状态。这种方法有助于识别不同肿瘤类型中B细胞的特异性反应，并为开发个性化的B细胞治疗策略提供依据。例如，最近的研究表明，不同肿瘤类型可能偏好于不同的B细胞分化路径，如GC或非GC途径，这提示我们需要根据不同肿瘤的特征选择合适的B细胞治疗策略。

总之，B细胞在实体瘤中的作用复杂且多面，既可能促进肿瘤生长，也可能增强抗肿瘤免疫反应。未来的研究需要进一步探索B细胞在肿瘤微环境中的具体功能，并开发针对其调控的免疫治疗策略。通过深入了解B细胞的抗肿瘤和促肿瘤机制，科学家们有望为癌症治疗提供新的靶点和方法，从而提高治疗效果并减少副作用。