乳酸调节生物过程的新兴机制

《Annual Review of Cancer Biology》：Emerging Mechanisms of Lactate Regulation of Biological Processes

乳酸作为代谢前体和信号分子，在细胞适应能量状态、调控肿瘤生长及炎症过程中起关键作用。其机制包括：1）通过乳酸/丙酮酸平衡调节糖酵解和氧化磷酸化；2）激活G蛋白偶联受体HCAR1，影响脂解、免疫应答和血管生成；3）蛋白乳酸化（K(L)-la和K(D)-la）调控染色质可及性和代谢酶活性；4）乳酸-锌复合物直接抑制SUMO去蛋白酶SENP1，调控细胞周期。此外，乳酸通过MCT转运蛋白介导细胞间代谢对话，并在肿瘤微环境中影响免疫细胞功能。

　　乳酸曾经被认为只是糖酵解过程中的无害副产物，但如今被广泛认识到它在细胞代谢和生理调节中扮演着复杂且重要的角色。乳酸的双重功能——既是代谢底物又是代谢信号分子——表明其在生物系统中具有广泛的调控作用。这种代谢分子的特性使其能够根据细胞的能量状态调节细胞功能，从而支持适应性变化。在细胞和整个生物体中，乳酸的产生、运输和利用是长期研究的热点，也仍然是一个活跃的研究领域。本文将探讨乳酸在特定细胞环境中的作用，特别是其作为代谢信号分子的机制，并强调乳酸在多种生物过程中的调节功能。

乳酸的生成是细胞能量代谢过程中的一个重要环节。在有氧条件下，细胞通过氧化磷酸化获得更多的ATP，而在缺氧条件下，乳酸则是唯一的ATP生成途径。尽管这种途径的ATP产出效率较低，但其快速的反应速率使其在某些情况下具有优势。例如，在剧烈运动时，肌肉细胞对ATP的需求超过线粒体的供能能力，因此需要依赖乳酸快速供能。这种现象不仅出现在肌肉细胞中，还出现在许多其他细胞类型中，如干细胞、脑细胞、内皮细胞等。这些细胞在不同生理或病理状态下都会积累乳酸，表明乳酸在多种生物过程中具有重要作用。

乳酸的积累不仅限于正常的生理状态，还与多种病理过程相关。例如，在肿瘤微环境（TME）中，乳酸浓度可以达到40 mM，而细胞外pH值可能降至6.0以下。这种酸性环境可能影响肿瘤的生长、转移和免疫反应。此外，乳酸在炎症微环境中也起着重要作用，如类风湿性关节炎的滑膜和特发性肺纤维化（IPF）的肺组织。乳酸的积累可能通过多种机制影响细胞功能，包括改变细胞的代谢路径、调节免疫细胞活性以及影响细胞信号传导。这些发现表明，乳酸不仅仅是一个代谢产物，更是一个具有调控功能的代谢信号分子。

乳酸的运输是其发挥调控作用的重要环节。乳酸通过一组称为单羧酸转运蛋白（MCTs）的蛋白质在细胞膜上进行跨膜运输。MCTs是一组具有12个跨膜结构域的蛋白质，其功能在不同细胞类型中有所差异。例如，MCT1主要负责乳酸的摄入和排出，MCT4则偏好乳酸的运输，而MCT2在不同物种中表现出不同的表达水平。这些转运蛋白在不同组织中的表达和功能差异，可能影响乳酸在不同生理和病理环境中的作用。在肿瘤中，乳酸的运输可能影响肿瘤细胞之间的代谢交换，如某些肿瘤细胞通过MCT4排出乳酸，而其他细胞则通过MCT1摄入乳酸，从而形成一种代谢共生关系。

乳酸在细胞内的作用不仅仅局限于代谢底物的供应，还可能通过多种分子机制调节细胞功能。例如，乳酸可以通过与锌离子形成复合物，影响SUMO蛋白酶SENP1的活性，从而改变SUMO化修饰的水平。这种调控可能涉及细胞周期调控、基因表达和蛋白质功能的改变。此外，乳酸还可以通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）HCAR1，影响细胞内的信号传导通路，如抑制脂肪分解、调节神经活动和影响免疫细胞功能。这些机制表明，乳酸在细胞内的调控作用是多层次的，可能涉及多种蛋白质和代谢通路的相互作用。

乳酸的调控还可能通过蛋白乳酰化（lactylation）这一新的表观遗传修饰形式实现。蛋白乳酰化是指乳酸在细胞内对某些氨基酸（如赖氨酸）进行修饰，从而改变蛋白质的功能。研究表明，这种修饰可能影响基因表达、细胞分化和代谢调控。例如，某些蛋白的乳酰化可能促进肿瘤的发生和进展，而其他蛋白的乳酰化可能影响免疫细胞的反应。此外，乳酸还可能通过非酶促反应影响细胞内的代谢过程，如与某些代谢物（如S-D-乳酰谷胱甘肽）相互作用，从而改变细胞的代谢状态。

在生物体内，乳酸的积累和调控是一个复杂的动态过程。不同的细胞类型和生理状态可能导致乳酸浓度的变化，进而影响其在细胞内的作用。例如，在剧烈运动时，乳酸的积累可能通过影响细胞内的代谢通路，促进ATP的快速生成。而在肿瘤微环境中，乳酸的积累可能通过改变免疫细胞的功能，促进肿瘤的生长和转移。这些发现表明，乳酸的调控机制是多方面的，可能涉及多种信号通路和代谢过程的相互作用。

乳酸的调控不仅限于细胞层面，还可能影响整个生物体的代谢网络。例如，在肝脏中，乳酸可以被转化为葡萄糖，通过糖异生过程重新进入循环系统，供其他组织利用。这种代谢循环被称为Cori循环，表明乳酸在生物体内的代谢网络中具有重要作用。此外，乳酸还可能通过细胞间的交换，影响不同细胞类型的代谢状态。例如，在脑组织中，星形胶质细胞产生的乳酸可以被神经元利用，从而支持神经元的功能和活动。

综上所述，乳酸在生物系统中的作用远不止是一个简单的代谢副产物。它在细胞代谢、信号传导和生理调节中扮演着重要角色。随着对乳酸调控机制的深入研究，越来越多的证据表明，乳酸可以通过多种方式影响细胞功能，包括通过转运蛋白、信号通路和表观遗传修饰。这些发现不仅有助于理解乳酸在健康和疾病状态下的作用，还可能为相关疾病的治疗提供新的思路和策略。未来的研究将继续探索乳酸在不同生物过程中的具体作用机制，以及其在调控细胞功能中的潜在应用价值。