利用不可逆电穿孔的免疫学效应作为癌症治疗的新前沿

《Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering》：Leveraging the Immunological Impacts of Irreversible Electroporation as a New Frontier for Cancer Therapy

irreversible electroporation（IRE）通过非热电场破坏细胞膜引发免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）和T细胞，形成系统性抗肿瘤免疫应答。但单用IRE难以清除转移病灶，需联合化疗、放疗、检查点抑制剂及生物材料优化疗效，如高频率IRE（H-FIRE）和纳秒电场（nsPEF）可增强细胞死亡，而免疫调节剂（如TLR激动剂、PD-1抑制剂）可协同提升免疫应答。临床研究显示联合治疗显著延长生存期并抑制转移复发。

　　### 不可逆电穿孔（IRE）与癌症免疫治疗的结合：一种全新的肿瘤治疗策略

不可逆电穿孔（IRE）作为一种非热性组织消融技术，近年来在癌症治疗领域展现出独特的优势。IRE利用短脉冲电场，通过在细胞膜上形成不可逆的孔洞，导致细胞死亡，从而实现对肿瘤的局部破坏。与传统的热消融技术（如射频消融、微波消融和冷冻消融）相比，IRE不会因局部血管热传导导致“热汇效应”，从而避免了对周围正常组织的损伤。此外，IRE保留了细胞外基质（ECM）的结构完整性，使得其在处理靠近敏感结构（如胆管）的肿瘤时更具优势。

IRE不仅能够直接摧毁肿瘤细胞，还能通过一系列免疫相关机制，激发机体的抗肿瘤免疫反应。这种免疫反应的核心在于IRE诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）。当IRE治疗肿瘤后，细胞破裂释放出多种危险信号分子（DAMPs）和肿瘤抗原，这些信号能够激活先天免疫系统，特别是树突状细胞（DCs），进而促进T细胞的激活和增殖。这些T细胞可以迁移到治疗部位以及远处的转移灶，发挥系统性的抗肿瘤作用。这种机制使得IRE不仅是一种肿瘤消融技术，更像是一种“原位疫苗”，能够在治疗后持续地激发机体的免疫应答。

IRE诱导的免疫反应还涉及多种细胞类型的相互作用。例如，中性粒细胞在IRE治疗后迅速聚集到肿瘤部位，促进免疫细胞的招募和激活。与此同时，IRE治疗会引发巨噬细胞向促炎性M1表型的转化，而M2表型则可能抑制免疫应答。通过调控这些免疫细胞的功能，IRE可以增强对肿瘤的免疫攻击能力。此外，IRE还能降低免疫抑制性T细胞（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞）的数量，从而减轻免疫抑制效应。

尽管IRE能够诱导强烈的免疫反应，但其单独应用在大多数癌症中往往不足以完全消除转移性病灶或防止复发。因此，研究人员正在探索如何优化IRE的参数设置，并结合其他免疫治疗手段，以进一步提高其免疫效果。IRE的参数包括脉冲幅度、脉冲长度、脉冲数量、脉冲频率以及电极数量等。不同的参数组合会影响细胞死亡的类型和程度，从而改变免疫信号的释放和免疫细胞的反应。

在临床实践中，IRE已经被广泛应用于胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤的治疗。对于某些类型的肿瘤，IRE的治疗效果甚至优于传统的化疗和放疗。然而，IRE的治疗范围仍然有限，通常只能处理直径约2.5厘米以内的肿瘤。为了扩大IRE的治疗范围，研究者正在探索通过改变脉冲波形、增加脉冲数量或引入辅助药物等方式，提高电场的有效范围。此外，IRE还可能通过改变细胞膜的通透性和细胞器的完整性，进一步增强免疫原性。

为了克服IRE在免疫反应中的局限性，研究者正在探索多种联合治疗策略。这些策略包括使用免疫检查点阻断剂（如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体），这些药物可以恢复T细胞的功能，防止其因肿瘤微环境中的免疫抑制信号而耗竭。同时，一些研究还发现，通过加入特定的免疫增强剂，如TLR激动剂、STING激动剂和CD40L等，可以进一步激活树突状细胞，促进更有效的T细胞应答。此外，一些纳米材料也被用于IRE的辅助治疗，它们可以作为载体，将多种免疫调节分子递送至肿瘤部位，从而增强IRE的免疫效应。

IRE的未来发展不仅依赖于对治疗参数的优化，还涉及对免疫系统更深入的理解和调控。例如，IRE能够诱导T细胞的持续增殖和迁移，同时减少免疫抑制性细胞的数量，从而为系统性免疫应答创造有利条件。此外，IRE还可以通过改变肿瘤微环境，降低免疫抑制性因子的水平，促进免疫细胞的渗透和激活。通过这些机制，IRE有望成为一种更加全面和有效的癌症治疗手段，不仅能够消除局部肿瘤，还能控制远处的转移病灶。

总之，IRE作为一种非热性消融技术，具有独特的免疫调控潜力。通过优化其参数设置和结合其他免疫治疗手段，IRE可以更有效地激发机体的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。未来的研究将致力于进一步探索IRE的免疫机制，并开发更高效的联合治疗策略，以实现对癌症的全面控制。随着技术的不断进步和临床试验的深入，IRE有望成为癌症治疗领域的一项重要创新，为患者带来更持久的治疗效果和更好的生活质量。