综述：皮肤中的自然杀伤细胞：深入探索这一被忽视的次级淋巴器官多重功能的独特机遇

这篇综述系统阐述了自然杀伤细胞（NK细胞）在皮肤这一特殊微环境中的异质性、迁移机制及免疫功能，重点探讨了组织驻留NK细胞（trNK）与先天淋巴样细胞（ILC1/2/3）的发育起源和表型可塑性，及其在感染性疾病（HSV/VZV）、炎症/自身免疫疾病（AD/银屑病）和皮肤恶性肿瘤中的双重调控作用，为开发基于NK细胞的皮肤疾病治疗策略提供了理论依据。

　　

背景

作为连接先天与适应性免疫的关键效应细胞，自然杀伤细胞（NK）通过识别"缺失自我"或异常蛋白直接杀伤靶细胞，或通过分泌IFN-γ和TNFα激活适应性免疫。不同于传统认知，最新研究揭示皮肤作为人体最大器官，其独特的免疫微环境包含CD56^brightCD16^neg的组织驻留NK细胞（trNK），这些细胞与循环NK细胞（cNK）在表型和功能上存在显著差异。单细胞测序技术将循环NK分为NK1（细胞毒性）、NK2（细胞因子分泌）和NK3（可塑性）三个亚群，而皮肤trNK则表现出CD49a⁺CD69⁺的组织驻留特征。

皮肤trNK细胞的起源之谜

皮肤trNK与肝脏、子宫trNK共享T-bet依赖性发育途径，但独立于HOBIT/ZNF683转录因子。通过鼠巨细胞病毒（mCMV）皮肤移植模型发现，循环中的Eomes⁺ cNK细胞可迁移至皮肤并转化为CD69⁺Eomes⁺ trNK，该过程伴随细胞毒性功能下调但炎性因子分泌增强。值得注意的是，这些"记忆样"trNK在二次感染时能启动更强免疫应答，暗示皮肤可能通过病原体暴露塑造特异性NK细胞库。

NK细胞向皮肤的归巢机制

皮肤淋巴细胞归巢依赖于独特的CCL27-CCR10轴和CLA-E选择素系统：

1. 初始招募阶段：内皮细胞CCL1通过CCR8受体吸引循环NK细胞

2. 稳定驻留阶段：角质细胞分泌CCL27与CCR10结合促进淋巴细胞表皮迁移

3. 炎症放大阶段：ICAM-1/VCAM-1介导的牢固粘附

   在特应性皮炎（AD）患者中，CLA⁺NK细胞浸润与疾病严重度正相关；而CCR10敲除小鼠则表现出过度的皮肤炎症反应，提示该通路具有双向调控作用。

病变皮肤中的NK细胞

感染

NK细胞缺陷患者易发生HSV/VZV播散感染，其机制涉及：

• 病毒下调MHC I类分子逃逸T细胞

• AD患者IL-17A抑制NK细胞毒性功能

• 皮肤Leishmania感染中CD56^dim/CD57^bright NK细胞与病灶大小正相关

  疫苗病毒模型显示，eczematous小鼠皮肤NK细胞数量增加但功能受损，而健康NK细胞过继转移可显著改善预后。

炎症/自身免疫

在AD和银屑病中存在ILC亚群失衡：

• AD：ILC2扩增驱动IL-4/IL-13分泌

• 银屑病：ILC3通过IL-23/IL-17轴促进炎症

  NK细胞通过双重调控参与病理过程：IL-15缺陷导致NK减少和AD样皮炎，而银屑病斑块中CD3^-CD56⁺ NK细胞通过CXCR3/CCR5募集并分泌IFN-γ。值得注意的是，接触性皮炎模型中，肝脏归巢的"记忆样"NK细胞可在抗原再暴露时快速招募至皮肤。

皮肤恶性肿瘤

黑色素瘤和皮肤鳞癌（cSCC）中NK细胞功能受多重抑制：

1. 微环境抑制：TGFβ通过非经典Smad4途径诱导NK向ILC1样转化

2. 受体脱落：角质细胞ADAM-17介导CD16a剪切

3. 代谢重编程：mTOR通路受抑

   临床转化方面，TGFβ印记（TGFβi）NK细胞通过下调SMAD3获得功能增强，在3D肿瘤模型显示显著杀伤活性。抗PD-1治疗响应性与肿瘤浸润NK细胞数量正相关，提示联合NK细胞疗法可能改善预后。

展望

皮肤trNK细胞的异质性和可塑性为疾病治疗提供新思路：

• 开发CCR10/CLA靶向的NK细胞归巢增强策略

• 利用IL-15超激动剂纠正AD中的NK缺陷

• TGFβi NK细胞局部注射治疗皮肤肿瘤

  未来需建立标准化的人类皮肤NK细胞分类体系，并阐明其与微生物组、神经内分泌网络的交互机制。皮肤作为"暴露的免疫器官"，其NK细胞研究将为黏膜免疫和肿瘤免疫治疗提供独特视角。