综述：TSLP在癌症中的双重作用

这篇综述深入探讨了胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在肿瘤微环境（TME）中的复杂作用，揭示了其通过调控Th2免疫应答、血管生成（VEGF-A）及调节性T细胞（Treg）等机制，在血液肿瘤（如ALL）和实体瘤（如胰腺癌、乳腺癌）中既可能促癌也可能抑癌的“双面性”。重点解析了TSLP异构体（lf/sfTSLP）和受体（TSLPR/IL-7Rα）的分子互作，并探讨了抗TSLP单抗（如tezepelumab）的潜在治疗价值。

　　

TSLP：癌症免疫中的双刃剑

引言

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种四螺旋束细胞因子，与IL-7同源，通过异源二聚体受体复合物（TSLPR/IL-7Rα）发挥作用。最初发现其支持B细胞增殖，后续研究揭示其在屏障免疫和癌症中的双重角色，尤其在Th2型炎症和肿瘤微环境调控中表现突出。

TSLP在2型炎症中的作用

作为上皮源性警报素，TSLP与IL-33、IL-25协同激活树突状细胞（DC）上调OX40L，驱动CD4⁺ T细胞向Th2极化，促进IL-4、IL-5、IL-13分泌。其效应延伸至肥大细胞、ILC2s和巨噬细胞，形成促炎网络。临床中，TSLP水平与哮喘、特应性皮炎（AD）等疾病严重度相关，抗TSLP单抗tezepelumab已获批用于哮喘治疗。

结构基础与异构体

TSLP通过静电作用与TSLPR结合，招募IL-7Rα形成三元复合物，激活JAK-STAT5通路。人类特有的短异构体（sfTSLP）与长异构体（lfTSLP）功能差异显著：lfTSLP诱导VEGF-A释放促血管生成，而sfTSLP可能具有抗炎作用。此外，蛋白酶（如furin）对TSLP的切割进一步增加其功能复杂性。

免疫细胞靶点

TSLP广泛作用于DC、Th2细胞、Treg、嗜碱性粒细胞等。值得注意的是，小鼠嗜碱性粒细胞受TSLP激活分泌IL-4，而人类嗜碱性粒细胞无此反应，凸显物种差异。在肿瘤中，TSLP通过调控Treg（如TSLPR⁺ST2⁺亚群）和M2型巨噬细胞，塑造免疫抑制性微环境。

促肿瘤作用：从血液到实体瘤

• 血液肿瘤：CRLF2（TSLPR）重排见于15%-50%的B-ALL，与JAK2突变共现，提示预后不良。

• 胰腺癌：癌相关成纤维细胞（CAF）释放的TSLP激活DC，驱动IL-4依赖的Th2反应，促进肿瘤进展。

• 乳腺癌：TSLP通过IL-1β/TSLP轴招募髓系细胞，或直接刺激内皮细胞增殖，加速转移。

• 黑色素瘤：角质细胞源性TSLP诱导DC激活Th2和Treg，抑制CD8⁺ T细胞功能。

抑肿瘤作用：矛盾的保护机制

在Notch缺陷皮肤癌模型中，TSLP通过CD4⁺ T细胞分泌IFN-γ和TNF-α抑制肿瘤。类似地，TSLP过表达小鼠的肺癌和乳腺癌模型中，Th1反应增强导致肿瘤缩小。

未来展望

TSLP的“双面性”提示其靶向治疗需结合肿瘤类型和微环境特征。深入研究lf/sfTSLP的时空表达、受体互作及下游信号，将助力精准免疫治疗策略的开发。抗TSLP疗法在结肠癌模型中的成功为临床转化提供了希望，但需警惕其在潜在抑瘤场景中的风险。