综述：解锁STING信号通路在抗肿瘤治疗中的治疗潜力

这篇综述系统阐述了STING信号通路在肿瘤免疫调控中的双重作用，揭示了其通过激活树突状细胞（DCs）抗原呈递、增强CD8+ T细胞干性维持和自然杀伤细胞（NK细胞）毒性构建多层次抗肿瘤网络的核心机制。文章创新性提出"免疫启动-微环境重塑-恶性转化抑制"三位一体理论框架，重点探讨了与放疗（RT）/化疗、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的协同策略，为克服肿瘤异质性耐药提供了基于DNA损伤反应（DDR）强度和表观调控网络（如YAP/TAZ-PP2Ac轴）的精准干预方案。

　　

STING信号通路在肿瘤进展中的作用

作为连接先天免疫与适应性免疫的核心枢纽，STING信号通路在肿瘤免疫调控中展现出复杂动态的双重作用。在树突状细胞中，STING激活通过增强其成熟度、抗原呈递能力和淋巴结迁移能力，进而促进CD8⁺ T细胞启动。对于CD8⁺ T细胞，STING通过维持干性（通过TCF1表达）和诱导I型干扰素（如IFN-β），显著增强其增殖、效应功能（如分泌IFN-γ和TNF-α）和记忆形成。自然杀伤细胞的细胞毒性（如颗粒酶B释放）和激活标志物（如NKG2D）则通过STING依赖性分泌CXCL9和IL-2等趋化因子得到增强。

STING信号通过替代途径影响肿瘤微环境

STING信号通路与上皮-间质转化（EMT）过程存在复杂的双向调控关系。ENPP1抑制剂AVA-NP-695通过阻断cGAMP水解，显著增强STING依赖性IFN-β和CXCL10分泌，直接抑制TGF-β诱导的EMT标志物变化。而在特定病理条件下，STING通路可能通过促炎因子网络促进EMT，如基因组DNA从核膜破裂释放后通过cGAS-STING激活非经典NF-κB通路，诱导IL-6和TGF-β分泌。

血管内皮生长因子（VEGF）的调控呈现多机制特征：在胶质母细胞瘤中，持续STING激活通过缺氧-HIF-1α轴上调VEGFR活性和VEGF表达；而在BRCA1缺陷型卵巢癌中，STING通过非IFN依赖性机制上调VEGF-A促进血管生成。线粒体代谢调控方面，CD11b激动剂通过诱导ROS生成抑制SIRT3，导致线粒体功能障碍和mtDNA释放，进而激活cGAS-STING-TBK1-IRF3通路。

靶向调控cGAS-STING信号轴

在DNA生成调控层面，传统化疗药物如顺铂通过引起DNA双链断裂激活cGAS-STING通路，而PARP抑制剂通过阻断单链断裂修复积累损伤DNA。线粒体稳态失衡（如Drp1或TFAM异常）导致的mtDNA泄漏可激活cGAS-STING通路，触发保护性自噬维持肿瘤细胞生存。cGAS活性受多种翻译后修饰动态调控，如E3泛素连接酶MARCH8通过催化K63连接的多泛素化直接抑制cGAS DNA结合能力，而TRIM14则通过去泛素化酶USP14特异性去除K48连接的泛素链增强cGAS稳定性。

STING蛋白调控呈现多层次特征：在肝癌模型中，IFN-γ诱导的ST6GAL1通过DC-SIGN⁺巨噬细胞抑制STING转录起始；而棕榈酰化修饰（Cys88/91）构成STING膜定位和信号转导的结构基础。下游信号方面，TBK1的S172位点磷酸化对激活cGAS-STING通路至关重要，而突变型p53通过与TBK1相互作用破坏STING-IRF3-TBK1三元复合物形成。

靶向STING信号通路的联合治疗进展

免疫检查点抑制剂联合方案展现多维协同效应：在肝癌中，放疗激活肿瘤细胞cGAS-STING通路诱导IFN-I分泌，而抗PD-L1抗体可逆转特定mRNA区域（-1872/-1862-bp）的高PD-L1表达介导的免疫逃逸。纳米载体递送系统创新显著：RGD-MnFe₂O₄纳米颗粒在酸性肿瘤微环境中释放Mn²⁺激活STING通路上调PD-L1，与抗PD-L1抗体协同增强抗肿瘤效果；而热响应脂质体在近红外光触发下释放cGAMP激活STING通路，同时FeS₂催化产生羟基自由基诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。

代谢调节联合策略独具特色：在三阴性乳腺癌中，靶向ENPP1、CD39/ENTPD1和CD73/NT5E抑制腺苷产生，与STING通路激活协同增强抗肿瘤免疫应答。ACLY抑制剂通过减少脂肪酸合成导致PUFA积累和过氧化，增加ROS生成激活cGAS-STING通路，同时饮食PUFA补充可模拟ACLY抑制效果增强PD-L1抑制剂疗效。

细胞疗法联合方案突破微环境限制：在乳腺癌中，CAR-T细胞与DMXAA联用可重编程免疫微环境，增强CAR-T细胞在基质丰富肿瘤中的浸润；而ADU-S100与IL-2变体H9-MSA协同可激活CD8⁺ T/NK细胞功能，低剂量IL-2Rβ/γ激动显著提升抗肿瘤效果。

创新性联合策略拓展治疗维度：在肝癌和黑色素瘤中，ATP响应材料利用肿瘤微环境高ATP特性，通过细菌分泌的eDNA和Mn²⁺协同激活cGAS-STING通路实现精准靶向治疗。光动力学纳米颗粒NPPDT-56ME SS在808nm激光照射下产生ROS损伤nDNA和mtDNA，显著增加胞浆dsDNA水平激活cGAS-STING通路，诱导IFN-β分泌促进DCs成熟。值得注意的是，PP2Ac/STRN4通过MST1/2去磷酸化稳定YAP/TAZ抑制STING激活，而PP2A抑制剂LB-100则通过增强MST1/2磷酸化激活LATS1/2，进而激活cGAS-STING通路。